Белки, образующиеся при болезни Альцгеймера, обнаружены при нормальном старении

Кроме специфического белка, агрегат содержит также небольшое количество других нерастворимых белков, которые в нормальных условиях присутствуют в растворимом виде в клетках организма. Долгое время эти «второстепенные» белки считались случайными включениями в патологические белковые агрегаты, однако теперь стало ясно, что это совсем не так.

Ученые из Калифорнийского Университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco) сделали неожиданное открытие. Они обнаружили, что многие из белков, считавшихся второстепенными компонентами патологических белковых агрегатов, образуют такие агрегаты в нервных клетках стареющего организма в норме.

Открытие, впервые сделанное в исследованиях, проведенных на излюбленном модельном объекте биологов – нематоде Caenorabditis elegans, разрушило распространенный миф о том, что нерастворимые белки в нейронах встречаются только при нейродегенеративных заболеваниях, а также о том, что белки, которые традиционно ассоциировали с нейродегенеративными заболеваниями (как, например, бета-амилоид – с развитием болезни Альцгеймера), являются единственными значимыми участниками патологического процесса.

Ученые показали, что различные растворимые белки, присутствующие в клетках в нормальных условиях и выполняющие жизненно важные функции, могут стать нерастворимыми и образовать агрегаты при старении организма. Более того, ученые показали, что активация генов C. еlegans, чьи белковые продукты увеличивают продолжительность жизни нематоды, препятствует образованию белковых агрегатов в нервных клетках. Результаты исследования были опубликованы 11 августа 2010 г. в журнале PLoS Biology.

«Если вы посмотрите на белковые агрегаты, образующиеся в нервных клетках пациентов с болезнью Альцгеймера, то обнаружите в них массу белков, на которые раньше никто не обращал внимания. Оказалось, что приблизительно 50% этих белков при старении в нормальных условиях становятся нерастворимыми и образуют агрегаты», - рассказывает директор Центра Биологии Старения Ларри Л. Хиллблома (Larry L. Hillblom Center for the Biology of Aging) Университета Калифорнии, доктор наук в области биохимии Синтия Кенион (Cynthia Kenyon).

Ученые обнаружили, что наличие в нервных клетках специфических белков при болезни Хантингтона в сочетании со «второстепенными» нерастворимыми белками значительно увеличивает скорость развития болезни, указывая на то, что именно «второстепенные» белки могут быть основной причиной быстрого прогрессирования заболевания. «Результаты исследования показывают, что старение организма во многом зависит от присутствия в клетках нерастворимых белковых агрегатов, которые в случае их накопления в нейронах ведут к развитию нейродегенеративных заболеваний», - объясняет Кенион.

В течение долгого времени наличие нерастворимых белковых агрегатов считалось отличительным признаком таких нейродегенеративных патологий, как болезни Альцгеймера и Хангтингтона, бокового амиотрофического склероза и некоторых других. Исследователи под руководством доктора наук Деллы С. Дэвид (Della C. David) попытались найти ответ на вопрос, который раньше никому не приходил в голову: образуют ли нормальные белки нерастворимые агрегаты при старении здорового организма?

Ученые идентифицировали у нематоды C. elegans приблизительно 700 белков, которые при старении животного становятся нерастворимыми. Аналогичные нерастворимые белки присутствуют в большом количестве в организме людей, страдающих нейродегенеративными заболеваниями. Результаты исследования показали, что многие из этих белков, накапливаясь при старении в клетках, ускоряют агрегацию специфических белков при нейродегенеративных заболеваниях. У нематод, использованных в качестве модельного объекта, при старении эти белки имели склонность образовывать агрегаты и твердые глыбообразные структуры. Агрегация белков значительно замедлялась или даже останавливалась при снижении в организме уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста (Insulin-like Growth Factor-1 или IGF-1). Известно, что снижение активности этих факторов замедляет прогрессирование болезней Альцгеймера и Хантингтона на моделях нейродегенеративных заболеваний у животных.

Проведение исследований на нематоде, несмотря на несомненные отличия биохимии этого организма от биохимии человека, позволяет ученым лучше понять механизмы гибели клеток при нейродегенеративных заболеваниях, а также влияние на эти процессы инсулина и некоторых других факторов. В данном исследовании было, в частности, показано, что блокирование активности одного гена C. elegans удваивает продолжительность жизни червя. Ген, известный под названием daf-2, кодирует рецептор инсулина и IGF-1. Было продемонстрировано, что блокирование гена daf-2 аналогичным образом влияет на продолжительность жизни других экспериментальных животных – например, мышей и, по всей вероятности, такая же закономерность окажется справедливой для человека.

Оригинальная статья: David D.C. et al. Widespread Protein Aggregation as an Inherent Part of Aging in C. elegans. PLoS Biology, 2010; 8 (8): e1000450 DOI: 10.1371/journal.pbio.1000450

По материалам:
University of California - San Francisco