Почему некоторые опухоли не поддаются химио- и радиотерапии

Р53 – один из белков, относящихся к так называемым супрессорам роста опухолей. Данные белки препятствуют неконтролируемому делению клеток. В клетках существует сложная система молекулярного контроля за работой супрессоров роста опухолей, и, в частности, р53, а нарушения в этой системе могут приводить к развитию злокачественных новообразований. В своем последнем исследовании ученые из Salk Institute for Biological Studies в США показали, насколько тонко регулируется вся эта система и как мало нужно для того, чтобы нарушился ее баланс.

Р53 – белок, вызывающий апоптоз (физиологическую гибель) аномальных быстро делящихся клеток. В норме существует по крайней мере два негативных регулятора активности р53 – это белки Mdm2 и Mdmx, которые сдерживают р53, не позволяя ему вызывать гибель здоровых клеток. Однако даже небольшое повышение концентрации в клетке белка Mdmx приводит к полной инактивации р53, в результате чего опухолевые клетки не гибнут и становятся устойчивыми к любым повреждающим воздействиям. В эксперименте на мышах исследователи показали, что инактивация р53 приводит к тому, что у животных начинают развиваться агрессивные лимфомы, не поддающиеся воздействию химиотерапии.

Результаты работы будут опубликованы в июльском номере журнала Cancer Cell. Они могут объяснить, почему некоторые опухоли не поддаются радио- и химиотерапии. Р53 – один из самых известных супрессоров роста опухолей. В случае появления в клетке генетических мутаций р53 либо активирует гены, продукты которых приостанавливают деление клетки, чтобы дать время белкам репарации ДНК исправить ошибки в генетическом коде, либо, если мутации неисправимы, окончательно блокирует деление этих клеток и запускает процесс апоптоза, не давая развиться раку. По этой причине практически во всех раковых опухолях нарушена функция р53. Правда, существует несколько механизмов инактивации р53, и на сегодняшний день не все они изучены. Тем не менее, исследователи надеются, что активация р53 с помощью новых терапевтических препаратов в опухолевых клетках может стать решением проблемы, когда активность р53 падает не из-за мутаций в нем самом, а из-за нарушения его регуляции.

В своих предыдущих исследованиях этой же научной группой под руководством профессора биологии Geoffrey M. Wahl было продемонстрировано, что белки Mdm2 и Mdmx работают слаженно, предотвращая аномальное повышение активности р53. Mdm2 ответственен за разрушение р53 в клетках, а Mdmx предотвращает связывание р53 с ДНК и активацию им генов. Однако каким образом р53 выходит из-под контроля своих негативных регуляторов, когда на клетку воздействуют различные повреждающие факторы, до сих пор оставалось предметом споров.

Существует точка зрения, что при возникновении мутаций в ДНК некие ферменты напрямую модифицируют структуру р53 таким образом, что белки Mdm2 и Mdmx не могут с ним связаться. Альтернативная точка зрения говорит о том, что те же ферменты – киназы, присоединяющие к белкам фосфатные группы – модифицируют не р53, а Mdm2 и Mdmx, инактивируя их. В действительности, обе гипотезы могут оказаться правильными, как это часто случается в биологии, но вот значимость каждого из путей активации р53 остается пока неясной.

Чтобы решить эту проблему, американские исследователи получили в эксперименте генетически модифицированных мышей, у которых белок Mdmx был лишен трех основных сайтов фосфорилирования – то есть участков, к которым может присоединяться фосфорный остаток. Это привело к стабилизации Mdmx и к понижению активности р53, но не к увеличению вероятности развития опухолей. В отсутствии серьезных мутаций в ДНК существующего низкого уровня активности р53 было достаточно, чтобы подавлять канцерогенез.

Однако при радиоактивном облучении таких мышей выяснилось, что животные стали очень устойчивыми к высоким дозам радиации. Облучение, которое у нормальной мыши полностью бы уничтожило костный мозг и нарушило кроветворение, у мутантных мышей приводило лишь к небольшому снижению количества клеток крови. Интересным побочным эффектом мутации оказалось то, что шерсть таких мышей в ответ на облучения стала коричневой.

Радио- и химиотерапия – общепринятые методы терапии рака. Они вызывают многочисленные мутации в ДНК раковых клеток, запуская в них процесс апоптоза через белок р53. Но этот метод работает, естественно, только при наличии в клетках функционального р53. Опухолевые клетки, содержащие дефектный р53, или же его дефектные регуляторы, поддаются радио- и химиотерапии гораздо хуже. Поэтому в идеале необходимо найти терапевтическую мишень – например, белки Mdm2 и Mdmx, чтобы с помощью блокирования их работы активировать в клетках опухоли р53.

Р53 предотвращает аномальную пролиферацию клеток, в том числе подавляя активность белка c-myc, относящегося к так называемым онкогенам (белки, которые при их гиперактивации приводят к канцерогенезу). Исследователи смоделировали у мышей лимфому Беркитта, при которой происходит гиперактивация c-myc в В-лимфоцитах. При наличии помимо этой мутации еще и дефектного белка Mdmx у мышей в раннем возрасте развивались крайне агрессивные формы лимфомы. Таким образом, Mdmx может отвечать еще и за степень агрессивности опухоли, и в норме необходим для препятствования индукции канцерогенеза активированными онкогенами.


Мыши, у которых была нарушена система активации р53, были устойчивы к высоким дозам радиоактивного облучения. Интересно, что по какой-то причине шерсть этих мышей под действием радиации стала коричневой. Обе мыши одного возраста.

По материалам:
Salk Institute