Метаболический паспорт: наука на службе здоровья нации

«Что русскому здорово, то немцу смерть!» – не без гордости твердят в народе уже два или три века. Почему-то редко задумывались о вполне очевидной, казалось бы, вещи: ведь и обратное тоже должно быть справедливо: что-то, что «здорово» или, по крайней мере, не слишком вредно «немцу», может быть опасно, и даже смертельно опасно, для русского. А это должно бы заботить гораздо больше!

Другая расхожая истина о здоровье и болезни, о пользе и вреде – что лечить нужно не болезнь, а больного – тоже, кажется, впервые была сформулирована именно в России. Во всяком случае, автор первой известной нам формулировки был вполне уверен в своем приоритете: «Я намерен сообщить вам новую истину, которой многие не поверят и которую, может быть, не все из вас постигнут. Врачевание не состоит в лечении болезни... Врачевание состоит в лечении самого больного... Каждый больной, по различию сложения своего, требует особого лечения, хотя болезнь одна и та же» – писал еще в 1820 г. в книге «Слово о способе учить и учиться медицине практической» знаменитый русский терапевт Михаил Яковлевич Мудров.

С расшифровкой генома человека обе истины обрели серьезную научную основу. 3 млрд. пар нуклеотидов кодируют что-то вроде инструкции для человеческой жизни. Инструкция эта своя для каждого индивидуального фенотипа. Соответственно, у каждого – своя «метаболическая индивидуальность», своя совокупность индивидуальных особенностей обмена веществ в организме, определяющая предрасположенность к заболеваниям (в том числе и некоторым зависимостям), реакции на воздействия окружающей среды или вредных производств, чувствительность к тем или иным лекарственным средствам и возможность нежелательных реакций на препараты. А многие сходства и различия «метаболических индивидуальностей», в свою очередь, определяются принадлежностью к той или иной популяции (этносу).

С завершением расшифровки генома пришло время задуматься о том, что каждому человеку нужен «метаболический портрет» – описание генетически обусловленных индивидуальных особенностей метаболизма.

(Meтaбoлизм – обмен веществ, химические превращения, протекающие от момента поступления питательных веществ в живой организм до момента, когда конечные продукты этих превращений выделяются во внешнюю среду. К метаболизму относятся все реакции, в результате которых строятся структурные элементы клеток и тканей, и процессы, в которых из содержащихся в клетках веществ извлекается энергия).

Особенно важно изучать и фиксировать индивидуальную специфику так называемых ферментов метаболизма и детоксикации ксенобиотиков (ФМДК). Их главная функция – детоксикация ксенобиотиков, эндогенных метаболитов и поддержание клеточного и организменного гомеостаза.

(Ксенобиотик, от греч. ксенос – чужой, биос – жизнь, – чужеродное вещество, чужеродное соединение. Вещество, которое данный организм не может использовать ни для производства энергии, ни для построения каких-либо частей. Термин закрепился за химическими соединениями, способными навредить живому; на них изучали свойства «чужаков» в организме животных и человека.)

Именно они ответственны за адаптацию и резистентность организмов к изменениям окружающей среды, в том числе к появлению опасных ксенобиотиков, обладающих мутагенным и канцерогенным действием. Особенно велика бывает их роль в экологически неблагоприятных регионах. Здесь для нас важно, что у каждого из подобных ферментов существует множество изоформ, которые часто различаются от индивида к индивиду, от популяции к популяции. И от состояния системы ФМДК, другими словами, от «метаболического статуса» организма во многом зависят реальные последствия действия ксенобиотиков. В частности, этот полиморфизм приводит к нарушению сбалансированности всей системы детоксикации, что моментально дает о себе знать при неблагоприятных изменениях среды. Понятно, что о возможности таких сбоев лучше знать заранее.

Индивидуальные генетические особенности, прежде всего особенности метаболизма, не только делают человека более или менее предрасположенным ко многим заболеваниям (это известно давно), но и заставляют его по-разному реагировать на многие химические, в том числе и лекарственные вещества.

Учитывать кинетику метаболических превращений необходимо и при пересадке органов и тканей. Сегодня при подборе доноров и реципиентов, как правило, исходят лишь из иммунологического равенства определенных систем двух организмов, а кинетические различия при переработке стандартных веществ (например, лекарственных препаратов) не учитываются. Можно, вероятно, подразделить организмы данного вида на генетические группы, отличающиеся кинетическими показателями процессов метаболизма (подобно группам крови). Пересадка органов должна осуществляться лишь при совпадении таких групп у донора и реципиента, то есть при совпадении кинетики метаболизма стандартного, контрольного химического вещества. Подбор биологических партнеров должен производиться на основе кинетических, генетических и молекулярно-биологических особенностей. В качестве показателя тканевой совместимости донора и реципиента предлагается их «метаболическое равенство» – синхронное протекание метаболических процессов, совпадение их фенотипов у донора и реципиента.

Храниться соответствующие сведения должны в «метаболическом паспорте», который должен «выдаваться» гораздо раньше общегражданского – желательно в первые же месяцы после рождения. Ведь вредные воздействия могут оказаться опаснее всего именно на ранних стадиях развития организма. И в метаболическом паспорте, в отличие от паспорта гражданского, непременно должна присутствовать и графа «национальность» – в смысле «этническая принадлежность». Ведь пресловутое «что русскому здорово...» имеет под собой серьезнейшие метаболические основания. В нашей стране уже в конце 70-х годов некоторые лекарства, изучаемые в системе биологических испытаний химических соединений, выпускались с метаболическим паспортом.

О том, что представители разных народов по-разному подвержены разным болезням, знали давно. Некоторое время назад, с развитием медицинской статистики, это получило количественные подтверждения. А теперь эти статистические различия имеют объяснение. Так, есть сведения о существовании этнических различий в функционировании отдельных ферментных систем, имеющих клиническое фармако-генетическое значение. Среди них – различия в «генах чувствительности», обусловливающих взаимодействие лекарственного препарата или его метаболита с молекулой рецептора в клетке-мишени или с молекулой-переносчиком – именно эти различия зачастую и определяют конечный терапевтический и побочный эффекты. На это же указывают факты наличия некоторых болезней исключительно только у какой-то одной этнической группы. Например, некоторые редкие формы бета-талассемий встречаются только в азербайджанской популяции, болезнь Тея-Сакса и некоторые формы рака груди – только у евреев-ашкенази. 25% в русской и татарской популяциях России имеют мутацию гена CCR.5, что обусловливает нечувствительность к СПИДу. И различия эти тесно связаны с метаболическим статусом.

У каждого лекарственного препарата может быть побочное действие, не связанное со специфической активностью препарата и зависящее от индивидуальных особенностей метаболических систем принимающего лекарство. Побочные действия лекарств выявляются, как правило, после начала широкого использования лекарства. Все очень индивидуально. Некоторые люди не испытывают никаких побочных эффектов от терапии, другие испытывают их в мягкой форме, не осложняющей жизнь, у кого-то побочные действия могут быть тяжелыми. В значительной степени это зависит от активности систем детоксикации ксенобиотиков. Например, у медленных N-ацетиляторов обычно побочные эффекты при применении лекарственных препаратов могут быть более выражены, чем у быстрых ацетиляторов.

(Aцeтилятopы – разные физиологические типы организмов, отличающиеся скоростью распада определенных ксенобиотиков, которые в организме подвергаются реакции ацетилирования.)

Частота встречаемости в %% быстрых (первая цифра) и медленных (вторая) N-ацетиляторов среди коренного населения некоторых популяций:

Южная Корея 90 / 10
Япония 88 / 12
Китай (Гонконг) 85 / 15
Китай (Сингапур) 81 / 19
Коста-Рика 62 / 38
Бельгия 46 / 54
Франция 46 / 54
Россия 45 / 55
США 45 / 55
Норвегия 44 / 56
Австрия 44 / 56
Австралия 43 / 57
Канада 42 / 58
Польша 40 / 60
Англия 38 / 62
Израиль 37 / 63
Финляндия 36 / 64
Швеция 32 / 68

Для определения фенотипа N-ацетилирования используют стандартное вещество сульфадимезин или кофеин. Человеку вводят перорально 1 таблетку сульфадимезина (500 мг) через 6 ч определяют в моче соотношение прометаболизированного и неметаболизированного лекарства. Если за 6 ч прометаболизировано 70% и более введенной дозы, то этого пациента относят к быстрому фенотипу. Если за 6 ч прометаболизировано менее 70% сульфадимезина, то такого пациента относят к фенотипу медленного ацетилирования.

Введение понятия метаболического паспорта человека с «национальной» графой позволит корректнее определять уровни предельно допустимых концентраций химических веществ на территориях обитания той или иной этнической популяции, грамотнее подходить к отбору людей для работы на химических предприятиях, а также назначать фармакотерапию при разнообразных патологиях с учетом индивидуальных особенностей метаболизма пациентов. То же относится и к определению оптимальных доз вводимых лекарственных препаратов. Назначаемые лекарственные препараты должны проходить метаболическую региональную этническую оценку.

Более того, черты «национального метаболического характера» необходимо учитывать уже на стадии определения стратегии импорта и экспорта лекарственных средств. Сегодня все большие потоки лекарственных средств (причем одних и тех же) экспортируются и в самые разные моноэтнические страны, и в страны многоэтнические, и в многорасовые государства. А между тем тип и скорость метаболизма многих таких лекарств в организме сильно разнятся в зависимости от этноса и, тем более, расы. От этих различий зависит степень накопления лекарственных средств в организмах и вероятность развития побочных эффектов. Так что не исключено, что на каких-то лекарствах должна будет появиться шокирующая и, как мы надеялись, прочно забытая надпись «только для белых» («только для черных», «для желтых» – ненужное вычеркнуть). Возможно, с «либеральной» припиской: «прочим – с осторожностью».

Введение метаболического портрета человека позволит выделить среди населения группы риска, наиболее чувствительные к факторам окружающей среды и лекарственным средствам, прогнозировать заболеваемость по различным патологиям в моноэтнических и, главное, в гетероэтнических популяциях, где отдельные группы населения могут значительно отличаться по метаболическому статусу друг от друга. Метаболическая паспортизация должна проводиться по ключевым ферментам. С раннего возраста она позволит прогнозировать подверженность различным заболеваниям и разработать мероприятия по защите для групп риска. Биологическая паспортизация чрезвычайно важна для будущего существования населения всего мира и нашей страны.

Т.Л. Мышко, журнал «Энергия», № 11-2005.
Материал подготовлен на основе статьи академика Л.А. Пирузяна «Метаболический паспорт человека – основа новой стратегии в фармакологии» Более подробно см.: Вестник РАН. 2000. № 4. С. 324-330; 2004. № 7. С. 610-618; Science magazine. 2005. V. 309. P. 81.