: Клиническое применение рекомбинантного гамма-интерферона
4760
0
Рекомбинантный гамма-интерферон (IFN-гамма) в качестве
иммунобиологического препарата относится к классу иммуномодуляторов,
модификаторов биологического ответа. Область терапевтического применения
рекомбинантных препаратов интерферона-гамма постепенно расширяется.
Таблица.
Области терапевтического применения рекомбинантных
препаратов интерферона-гамма, апробированных в клинических испытаниях.
mso-border-alt:solid windowtext .5pt;mso-yfti-tbllook:480;mso-padding-alt:
0cm 5.4pt 0cm 5.4pt;mso-border-insideh:.5pt solid windowtext;mso-border-insidev:
.5pt solid windowtext'>
Лекарственные
средства
Онкологические
болезни
Инфекционные
болезни
Аллергические
воспалительные
цирротические
болезни
Имукин (Германия)
Лимфогрануломатоз
Лейшманиоз, микобактериальные
инфекции, лепра
Ревматоидный артрит, экзема, атопический дерматит
Актиммьюн
(США)
Хронический грануломатоз, рак яичников, рак мочевого
пузыря
Туберкулез, микозы, хронический гепатит С, цервикальная
ломавирусная инфекция, послеоперационные осложнения
Остеопетроз, легочный фиброз, фиброз и цирроз печени
Первые попытки внедрения препаратов гамма-интерферона в
клиническую практику относятся к началу 80-х годов прошлого века. Наиболее широкое
применение IFN-гамма приобрел при лечении таких серьезных заболеваний как
хронический грануломатоз (ХГМ) и остеопетроз. При лечении хронического
грануломатоза применение рекомбинантного IFN-гамма позволило снизить риск
серьезных инфекций, сопутствующих этому заболеванию, на 67% (Bemiller L.S. et al,
1995). Больные ХГМ, один раз в полгода получающие курс гамма-интерферонотерапии
(3 раза в неделю по 50мкг/м2), в большинстве своем уже не страдали от тяжелых
инфекций, требующих госпитализации и антибиотикотерапии. Такие побочные эффекты
как лихорадка, диарея и головная боль были отмечены менее чем у 23% больных,
подвергшихся гамма-интерферонотерапии с полугодовыми интервалами на протяжении
2,5 лет. Показательно, что интерферон-гамма эффективен для лечения всех
генетических типов хронического грануломатоза.
При тяжелых формах остеопетроза IFN-гамма увеличивает
резорбцию костей, гематопоэз и совершенствует лейкоцитарные функции (Key L.L. et
al, 1995), приостанавливает прогрессивное развитие этого заболевания. IFN-гамма
обладает противовирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими
свойствами. Он является одним из ключевых звеньев, связывающих развитие
проявлений врожденного иммунитета, поскольку вырабатывается NK-клетками во всем
своем недавно открытом многообразии (легочными NK-клетками, несущими рецептор
хемокина CXC3 и маточными CD56bright NK-клетками) (Moffet-King A.) и
дифференцированными Т-клетками адаптивного иммунного ответа CD4+ и CD8+. Причем
цитотоксические Т-клетки играют определяющую роль в избавлении организма от
инфекционных патогенов и опухолевых клеток. Именно вырабатываемый NK-клетками IFN-гамма
усиливает и ускоряет Th1-дифференцировку во время развития адаптивного
противоинфекционного иммунного процесса (A.Martin-Fontecha A. et al., 2004). TGF-бета
(трансформирующий фактор роста) осуществляет негативный контроль Th1-дифференцировки,
регулируя выработку IFN-гамма NK-клетками. Блокада действия TGF-бета на NK-клетки
позволяет NK-клеткам произвести необходимое количество IFN-гамма для запуска Th1-дифференцировки
и способствует успешной защите от лейшманиозной инфекции (Y.Laour et al.,
2005).
IFN-гамма активирует также фагоцитарную функцию макрофагов,
участвует в запуске экспрессии антигенов I и II классов главного комплекса
гистосовместимости и Fc-рецептора иммуноглобулинов на моноцитах. Введение IFN-гамма
приводит к увеличению концентрации бета-2 микроглобулина в сыворотке крови,
секреции активных соединений кислорода и азота моноцитами периферической крови.
Недавно обнаружены радио- и химиопротективные свойства гамма-интерферона (Gardner
R., 1998). Обнадеживающие результаты получены при сочетанном применении IFN-гамма
и анти-Fas моноклональных антител при лечении остеосаркомы. IFN-гамма
сенсибилизирует клетки остеосаркомы и запускает Fas-индуцированный апоптоз ( Inaba
H. et al, 2004).
Следует обратить особое внимание на выявление генетических
нарушений, связанных как с экспрессией самого IFN-гамма, так и его рецептора,
первоначально обнаруженных у больных хронической формой туберкулеза. У людей с
подобными генетическими дефектами проявляется повышенная чувствительность к
любым инфекционным заболеваниям, развитие которых зачастую приводит к
тяжелейшим последствиям и даже летальным исходам (Casanova J.-L., Abel L., 2002).
В случае хронического грануломатоза именно IFN-гамма
усиливает фагоцитарную функцию, увеличение выработки перекисных соединений
моноцитами и гранулоцитами, а также другие формы антимикробной активности.
Как известно, IFN-гамма принято относить к провоспалительным
цитокинам. Однако на начальных стадиях дифференцировки у ряда клеток (В-клетки,
iNKT-клетки) вырабатываемый в микроколичествах IFN-гамма проявляет
противовоспалительные свойства, и, в частности, препятствует “хомингу” клеток и
их дифференцировке в плазмоциты (Flaishon L. et al., 2002). Малейший дисбаланс
в упорядоченной системе выработки цитокинов приводит к развитию аутоиммунных
заболеваний (O'Shea J.J., Lipsky P., 2002).
Цитокины в норме и
при аутоиммунных заболеваниях. (посмотреть рисунок в полный размер можно в отдельном окне.)
А). Консервативный взгляд на аутоиммунный процесс. Противовоспалительные
цитокины (IL-2, TNF-альфа, гамма-IFN), показанные на рисунке в красных фуфайках,
противостоят противовоспалительным цитокинам (IL-4, IL-10, TGF-бета),
ингибирующим клеточный иммунитет и снимающим воспаление. В норме между этими
цитокинами устанавливается равновесие, а при аутоиммунном процессе «плохие» красные
мешают работать «хорошим» синим.
Б). Более реалистичный взгляд на проблему состоит в том, что большинство
цитокинов в различных условиях выполняют как провоспалительные, так и
противовоспалительные функции. Это наглядно показано на человечках в состоянии
растерянности, не знающих, какого цвета фуфайку им надеть, представляющих IL-2 IFN-альфа/бета.
Сложность действия многих цитокинов и, в первую очередь, гамма-IFN, заключается
в том, что в одних условиях они участвуют в запуске иммунного ответа и
воспалительного процесса, а в других – восстанавливают нарушенное равновесие,
как синий гамма-IFN, пытающийся влезть на скамейку.
Период полужизни гамма-интерферона составляет минимум 38
минут при внутривенном введении, максимум – 6 часов при внутримышечном
введении. Мощное провоспалительное действие гамма-ИФН способствует выработке
организмом эффективных средств обратной регуляции его активности, в основном в
виде противовоспалительных цитокинов (IL-4, IC-10), трансформирующего фактора роста
бета (TGF-бета) и глюкокортикоидов.
В последнее время выяснилось, что наиболее мощным
эффективным противовоспалительным действием обладают липоксины, способные
быстро и легко снимать воспаление. При некоторых инфекционных заболеваниях
(туберкулез, токсоплазмоз) липоксины, вырабатываемые патогенными агентами,
просто мешают организму бороться с инфекцией, обеспечивая «длительно-елейную» (an
oily sustained) обратную регуляцию иммунного ответа на инфекцию (Karp C.L., Cooper
A.M., 2005).
Выходом из замкнутого круга и возможностью обойти эффективное
противодействие организма консервативным и общепринятым на сегодняшний день
способам введения гамма-IFN (подкожное, внутримышечное, внутривенное введение)
служат альтернативные способы введения in situ, в том числе аэрозольно – в
случае микобактериальной инфекции (Condos R. et al, 2004), непосредственно в
мочевой пузырь – при раке этого органа (Stavropolous N., et al, 2002). Следует
отметить, что оптимизация способов введения гамма-IFN – дело недалекого
будущего, и можно надеяться, это будет способствовать значительному расширению
клинического применения гамма-IFN при лечении инфекционных и онкологических
заболеваний.
И в заключении можно рассказать о значительном успехе в
лечении тяжелого легочного заболевания ‑ идиопатического фиброза.
Результаты последней фазы клинических исследований препарата
“Актиммьюн” (торговая марка рекомбинантного гамма-IFN фирмы “Intermune”, USA)
были доложены на ежегодной международной конференции Американского Торакального
общества в мае 2005. Была доказана безопасность длительного постоянного
применения гамма-IFN на протяжении 2,5 лет и его эффективность, выразившаяся в
увеличении выживаемости больных идиопатическим легочным фиброзом (ИПФ),
принимавших “Актиммьюн” (Bajwa E. K., et al., 2005). Становится понятным
механизм действия гамма-интерферона при ИПФ. Это связано с элиминацией
популяции легочных NK-клеток, несущих рецептор хемокина CXC 3 во время
прогрессивного развития легочного фиброза, и преобладанием Th2 типа иммунного
ответа. Гамма-IFN способствует ликвидации фиброзных проявлений и переводу
иммунологической реакции в сторону Th1 типа иммунного ответа. (Streiter R. M., Keane
M. P., 2004).
Продажи “Актиммьюна” в США растут на протяжении последних 5
лет, и ежемесячно его продается на сумму от 4 до 5 млн. долларов. В нашей
стране трудно быть оптимистом, но хочется надеяться, что отечественный гамма-IFN
будет широко востребован и у нас, помогая при лечении многим тяжело больным и
продлевая им жизнь.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Actimmune Professional Drug. infomation, 2004 Intemune, inc.
J.Aliberti. Host persistence: exploitation of anti-inflammatory pathways by
toxoplasma gondii. Reviews Immunology 5. 162-170 (2005)
E.Bajwa, T.Ayas, M.Schulzer; E.Мак, J.H.
Ryu and A.Malhotra. Interferon-γlb Therapy in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (Chest.
2005;128:203-206.)
S.Bemiller, H.Roberts, K.Starko, T.Curnutte. Safety and Effectiveness of
Long-term Interferon Gamma Therapy in Patients with Chronic Granulomatous
Disease. Blood Cells, Molecules, and Diseases (1995) 21 (24) Dec 31: 239-247
Jean-Laurent Casanova and Laurent Abel. Genetic Dissection Of Immunity To MYCOBACTERIA:
The Human Model. Annu. Rev. Immunol. 2002. 20581-620
Rany Condos, Frank P. Hull, Neil W. Schluger, N. Rom, Gerald С Smaldone. Regional
Deposition of Aerosolized Interferon-γ in Pulmonary Tuberculosis. Chest. 2004;
125:2146-2155.
J.O'Shea, A.Ma & P.Lipsky. Cytokines and autoimmunity. Nat.Rev.Immuology 2,
37-45 (2002).
L.F'laishon , I.Topilski, D.Shoseyov, R.Hershkoviz, S.Marmor, I. Shachar. Cutting
Edge: Anti-Inflammatory Properties of Low Levels of
V.Gardner. Interferon-gamma (IFN-γ) as a potential
radio-and chemo-protectant. Hematology58, №3, 218-223
C.L.Karp and M.Cooper. An oily,
sustained counter-regulatory response to ТВ. J. Clin Invest. 115:1473-1476(2005).
L.Key, M.Rodriguiz, M.Willi, Wright, С.Hatcher, R.Eyre, K.Cure, P.Griffin, L.Ries.
Long-Term Treatment of Osteopetrosis with Recombinant Human Interferon Gamma.
Y.Laouar , S.Sutterwala, L.Gorelik,
controls T helper type l cell development through regulation of natural killer
cell interferon- γ. Nat. Immunology 6, 600-607 (2005).
А.Moffett-King. Natural killer cells and pregnancy. Nat. Rev. Immunology 2,
656-663 (2002).
Martin-Fontecha, L.Thomsen, S.Brett, C.Gerard, M.Lipp, A.Lanzavecchia, F.Sallusto.
Induced recruitment of NK cells to lymph nodes provides IFN- γ for TH1 priming.
Nature immunology V. 5, N. 12, 2004.
H.Inaba, M.Glibetic, S.Buck, Y.Ravindranath, J.Kaplan. Interferon-gamma
sensitizes osteosarcoma cells to Fas-induced apoptosis by up-regulating Fas
receptors and caspase-8. Pediatr Blood Cancer. 2004 Dec; 43(7):729-36.
Stavropoulos N., Hastazeris K., Filiadis I. Etal. Intravesical instillaxions of
interferon-gamma in the prophylaxis of High Risk Superficial Bladder Cancer. Scandinavian
j. of Urology and Nephrology/ 2002, v.36, № 3 p.218-222.
Robert M. Stricter and Michael P. Keane. Innate immunity dictates cytokine
polarization relevant to the development of pulmonary fibrosis. J.Clin. Invest.
114:165-168 (2004):
Игорь Шолохов, аналитик
Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология» http://www.cbio.ru/
