Трансплантация костного мозга может помочь в лечении больных с синдромом Ретта

В исследовании на мышах продемонстрирована эффективность трансплантации костного мозга для лечения синдрома Ретта – тяжелого заболевания аутистического спектра, встречающегося с частотой 1 на 10-20 тыс. новорожденных девочек. Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature, показали, что одной из причин этого редкого наследственного заболевания является сбой работы особых клеток иммунной системы головного мозга – микроглии.


Синдром Ретта – психоневрологическое наследственное заболевание, являющееся следующей по частоте после синдрома Дауна специфической причиной тяжелой умственной отсталости у девочек (мальчики с данным синдромом умирают в течение нескольких недель после рождения). Для больных синдромом Ретта характерны регрессия психического развития, аутичное поведение, потеря целенаправленных движений и появление стереотипных двигательных актов.

Синдром Ретта возникает вследствие мутаций в гене МЕСР2, расположенном в X-хромосоме и кодирующем метил-СрG-связывающий белок 2. Если ген нормален, кодируемый им белок в определенный момент развития мозга «выключает» из работы несколько других генов, и тогда мозг ребенка развивается нормально. В случае мутаций в гене своевременное выключение не происходит. Мозг, пропустивший этот момент, начинает развиваться неправильно – так возникает синдром Ретта. Мальчики, рождающиеся с мутацией гена МЕСР2, расположенного в единственной Х-хромосоме, умирают в течение нескольких недель после рождения. У девочек, несущих мутный ген МЕСР2 только в одной из двух Х-хромосом, развивается синдром Ретта. Адекватного лечения больных с синдромом Ретта к настоящему моменту не разработано: пока оно сводится лишь к облегчению симптомов заболевания.

Известно, что белок MECP2 регулирует активность многих генов, но как именно изменения в этом белке влияют на развитие синдрома Ретта, до сих пор остается невыясненным.

Результаты нового исследования, проведенного научной группой из Медицинской Школы при Университете Виргинии (University of Virginia School of Medicine, США), дают основание полагать, что причиной развития синдрома Ретта является нарушение нормального функционирования микроглии – особых клеток иммунной системы, локализованных в головном мозге. Полученные данные свидетельствуют о том, что трансплантация костного мозга или использование других методов, стимулирующих размножение иммунных клеток костного мозга, может оказаться эффективным для лечения пациентов с синдромом Ретта.

В нейронах синтезируется больше белка MECP2, чем в каких-либо других клетках головного мозга. Ранее в исследованиях на мышах было показано, что восстановление нормальной функции гена MECP2 в нейронах животных c моделью синдромом Ретта приводит к устранению некоторых симптомов заболевания [2]. Однако недавно ученые предположили, что в развитии синдрома Ретта участвуют и другие типы клеток головного мозга. Было выяснено, что повторная активация гена MECP2 в одном из типов нейроглиальных клеток головного мозга – астроцитах, выполняющих опорную функцию – устраняет у подопытных мышей страх и проблемы с движениями [3].

Руководитель настоящего исследования Джонатан Кипнис (Jonathan Kipnis), нейробиолог из Медицинской Школы при Университете Виргинии, и его научная группа сосредоточились на изучении другого специализированного типа клеток головного мозга – микроглии. Эти клетки являются фагоцитами, распознающими и уничтожающими инфекционные агенты в своем окружении. В более ранних исследованиях была выявлена ассоциативная взаимосвязь между состоянием различных клеток иммунной системы и функционированием головного мозга [4]. Эти данные заинтересовали Кипниса, и в экспериментах на нокаутированных по гену MECP2 мышах ученый решил выяснить, приведет ли к устранению симптомов заболевания замена «дефектной» иммунной системы клетками, имеющими нормальный ген MECP2. Для этого ученые уничтожили клетки иммунной системы (включая микроглиальные клетки) у животных в возрасте четырех недель путем облучения, а затем трансплантировали мышам клетки костного мозга с функционирующим геном MECP2. В костном мозге животных стволовые клетки сформировали новые клетки иммунной системы.

По словам Кипниса, мыши-самцы с синдромом Ретта, имеющие мутантный ген MECP2, погибали в течение двух месяцев, но животные, в организм которых были введены клетки костного мозга здоровых мышей-доноров, жили в течение одного года. После проведенного лечения подопытные самцы стали лучше себя чувствовать, у них нормализовалась двигательная функция, и они набрали больший вес по сравнению с мышами-самцами, которым не проводилась трансплантация. У мышей-самок с одним нормально функционирующим геном MECP2 через определенное время развивался синдром Ретта. Трансплантация костного мозга улучшала походку и функцию дыхания, нормализовала вес мышей-самок с синдромом Ретта.

На следующем этапе экспериментов исследовательской команде Кипниса необходимо было доказать, что наблюдаемые эффекты вызваны именно микроглиальными клетками головного мозга. Для этого ученые трансплантировали здоровый костный мозг мышам с моделью синдрома Ретта, которые перед этим не облучались, что позволило сохранить в головном мозге микроглиальные клетки. Результаты экспериментов показали, что трансплантация не повлияла на состояние здоровья этих мышей.

По мнению Кипниса, у микроглиальных клеток, полученных от мышей с синдромом Ретта, нарушена функция фагоцитоза, что приводит к патологическим изменениям функционирования нейронов. «Если эта гипотеза будет подтверждена результатами дополнительных исследований, можно будет попробовать провести клинические исследования, направленные на оценку эффективности трансплантации костного мозга у пациентов с синдромом Ретта», - считает Кипнис. При поддержке фонда Rett Syndrome Research Trust (Коннектикут, США) Кипнис обратился в центры трансплантации костного мозга для уточнения возможности проведения лечения больных таким методом. «Эти переговоры имеют предварительный характер, - отмечает Кипнис. - Метод обладает высокой эффективностью при применении на модели синдрома Ретта на мышах, но у мышей можно вылечить практически любое заболевание».

Более оптимистично Кипнис оценивает перспективы лечения больных с синдромом Ретта лекарственными препаратами, улучшающими функционирование микроглиальных клеток. Девочки с синдромом Ретта имеют один функционирующий ген MECP2, поэтому часть их микроглии может нормально работать.

«Результаты исследования подтверждают, что синдром Ретта – очень сложное заболевание, в патогенез которого вовлечены различные типы клеток и множество систем организма, - добавляет Гейл Мендел (Gail Mandel), нейробиолог из Орегонского Университета Науки и Здоровья (Oregon Health Sciences University, США). - Применение методов генной терапии может оказаться эффективным способом устранения всех этих проблем».



Синдром Ретта – заболевание аутистического спектра, вызывающее проблемы с общением и нарушающее координацию движения. (AP Photo/The Idaho Statesman)

Оригинальный текст: Ewen Callaway

По материалам Nature News

Литература:
1. Derecki, N. C. et al. Nature Advance online publication: http://nature.com/doifinder/10.1038/nature10907 (2012).
2. Guy, J., Gan, J., Selfridge, J., Cobb, S. & Bird, A. Science 315, 1143–1147 (2007).
3. Lioy, D. T. et al. Nature 475, 497–500 (2011).
4. Chen, S.-K. et al. Cell 141, 775–785 (2010).