Перспектива разработки лекарств от ВИЧ-инфекции на ближайшие 25 лет
25.08.2008
29779
0
297790
Перспектива разработки лекарств от ВИЧ-инфекции на ближайшие 25 лет
Чарльз Флекснер (Charles Flexner)
Адаптированный перевод: Дарья Червякова
С тех пор, как 25 лет назад был обнаружен ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), в разработке лекарств от ВИЧ-инфекции были достигнуты значительные успехи, однако до сих пор не существует единого мнения о том, какая методика терапии является оптимальной. В обзоре освещаются современные способы лечения ВИЧ-инфекции, обсуждаются новые механизмы и потенциальные мишени для разработки лекарств. В свете перспективы на ближайшую четверть столетия рассматриваются способы борьбы с лекарственной резистентностью (устойчивостью), потенциально преимущественные классы лекарств и стратегии лечения, а также возможности фармакогеномики и индивидуализированной терапии в лечении ВИЧ-инфекции.
Интерес к разработке новых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции и вызываемого ею СПИДА (синдрома приобретенного иммунодефицита) не ослабевает, несмотря на доступность 23 противоретровирусных лекарств (табл. 1). Причиной тому является:
1. отсутствие эффективной вакцины и профилактических средств, которые вряд ли появятся в ближайшие годы, что повлечет повышение заболеваемости;
2. в скором времени потребуются менее дорогостоящие методики лечения, обладающие менее выраженными побочными эффектами;
3. ВИЧ быстро приобретает резистентность к существующим препаратам, что вызывает необходимость как поиска новых препаратов среди классов лекарств, не обладающих перекрестной резистентностью, так и принципиально новых классов лекарств.
Таблица 1. Противовирусные лекарства, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA US), 2007.
В обозримом будущем ВИЧ-инфекция, скорее всего, станет одним из самых распространенных хронических заболеваний на планете. Улучшение переносимости, безопасности и увеличение срока эффективного действия противоретровирусных лекарств приведет к увеличению числа желающих среди ВИЧ-инфицированных пройти курс терапии. Возрастающие потребности в эффективной терапии ВИЧ-инфекции повлекут за собой расширение рынка имеющихся и новых препаратов, что может дополнительно простимулировать исследования, направленные на поиск новых средств от ВИЧ. Перспективы лечения ВИЧ-инфекции выглядят вполне обнадеживающими, но некоторые важные вопросы, связанные с направлениями развития фармакотерапии ВИЧ-инфекции на ближайшую четверть столетия, остаются не выясненными.
Обзор существующих методов лечения ВИЧ-инфекции
В директивах для развивающихся стран, опубликованных Министерством здравоохранения и социального обеспечения США (Department of Health and Human Services) в 2006 году (1), рекомендуется предлагать лечение для тех ВИЧ-инфицированных, у которых количество CD4-лимфоцитов(лимфоцитов, имеющих на поверхности мембраны рецепторы CD4) не превышает 350 клеток на миллилитр крови, безотносительно от концентрации РНК ВИЧ в плазме (так называемой вирусной нагрузки). Все рекомендуемые курсы терапии включают как минимум три активных лекарства. Начальные курсы лечения обычно состоят из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ННИОТ (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor, NNRTI) или из комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ с двумя нуклеотидными или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы НИОТ (nucleoside or nucleotide reverse-transcriptase inhibitors, NRTIs).
Для тех, кто уже лечился от ВИЧ-инфекции, существует много возможных вариантов терапии. При этом выбор лекарств происходит из всех возможных препаратов, к которым чувствителен вирус конкретного пациента. Интересно, что согласно недавним учетным записям в одной из крупных клиник, специализирующихся на лечении ВИЧ-инфекции в США, нескольким тысячам пациентов было предписано более 800 уникальных курсов терапии за декаду.
Изменения в курсы противоретровирусной терапии вносятся обычно раз в три года (2). Поэтому значительное количество противоретровирусных лекарств, выписываемых в развивающихся странах, назначается пациентам, уже прошедшим курс лечения от ВИЧ-инфекции. По этой и некоторым другим причинам, для людей, зараженных ВИЧ и прошедших курс лечения, риск неэффективности терапии повышается с каждым последующим курсом (3). В мире насчитываются миллионы людей-носителей, резистентных к лекарствам штаммов ВИЧ и нуждающихся в новых средствах лечения. Именно устойчивость ВИЧ ко многим лекарствам является одним из основных стимулов для интенсивных исследований, направленных на создание новых противоретровирусных препаратов.
Следует отметить, что упомянутые директивы по лечению ВИЧ-инфекции дали возможность лечиться миллионам больных во всем мире. Скорее всего, с увеличением числа ВИЧ-инфицированных людей, количество проходящих курсы лечения пациентов будет возрастать. Доступность предлагаемых новых методик лечения, особенно если они будут легче переноситься и будут более удобными в применении, сможет способствовать этим тенденциям. Вопрос о том, позволят ли начальные курсы терапии снизить частоту неудач при последующих курсах лечения, означая тем самым уменьшение потребности в новых лекарствах с улучшенными профилями резистентности, остается открытым.
Таблица 2. Перспективные экспериментальные пероральные лекарства, 2007 год.
1 Запрещен в 2006 году из-за учащения случаев гиперлипаземии в связи с приемом препарата.
2 Запрещен в 2006 году по технологическим причинам.
Возможности для разработки лекарств от ВИЧ-инфекции
Рисунок 1. Жизненный цикл ВИЧ: известные и потенциальные мишени противоретровирусных лекарств. Белки-мишени известных лекарств обозначены зеленым цветом: gp160, обратная транскриптаза, протеаза и хемокиновый рецептор CCR5. Желтым выделена интеграза – новая мишень экспериментальных лекарств. Белки – предполагаемые мишени потенциальных лекарств выделены красным: хемокиновый рецептор CXCR4, РНКаза Н, tat, rev, nef и vif.
Как показано на рисунке 1, в жизненном цикле ВИЧ можно найти много мишеней для потенциальных лекарств. Несмотря на этот факт, современные препараты воздействуют только на три мишени: обратную транскриптазу, протеазу и на процесс проникновения вируса в клетку (смотрите таблицу 1, рисунок 1). В таблице 2 приведен список новых перспективных экспериментальных пероральных лекарств, проходящих этап клинических исследований или совсем недавно одобренных. Два новых препарата представляют собой первые лекарства двух новых классов, поскольку они обладают новыми механизмами действия. Одно из них – маравирок (maraviroc, Celsentri/Selzentry; Pfizer) (таблица 1), является антагонистом хемокинового рецептора CCR5 (chemokine (C-C motif) receptor 5) (рецептор CCR5 клетки-мишени необходим для связывания ВИЧ с клеткой и для проникновения вируса внутрь клетки). Другое средство - ралтегравир (raltegravir) (таблица 2), - подавляет размножение ВИЧ посредством ингибирования белка вирусной интегразы. Маравирок был одобрен ФДА (FDA -Food and Drug Administration, Управление по контролю за продуктами и медикаментами США), в августе 2007 года, а ралтегравир – в октябре 2007 года.
Большинство лекарств, проходящих в настоящее время клинические испытания и находящиеся на стадии доработки, принадлежат к известным классам. Два новых лекарства, принадлежащих к классу ННИОТ, - рилпивирин (или TMC-278) и этравирин (или TMC-125), - будут одобрены, скорее всего, в ближайшие годы, поскольку они не обладают перекрестной резистентностью к известным лекарствам своего класса и ожидается, что они будут лучше переноситься. Новые ингибиторы протеазы ВИЧ с улучшенными характеристиками (резистентностью, переносимостью и более удобным применением) могут быть одобрены ФДА в ближайшем будущем. Интерес к разработке лекарств класса ННИОТ может угаснуть, поскольку существующие препараты этого класса уже обладают лучшей переносимостью и более безопасны, чем ранние варианты.
Несмотря на то, что действие существующих лекарств и препаратов, одобренных ФДА, направлено на основные вирусные мишени – белки оболочки вируса, обратную транскриптазу, интегразу и протеазу, - существует огромное количество способов ингибирования этих белков. Ярким примером использования нового механизма воздействия на известную мишень является ингибитор созревания вируса – бевиримат (bevirimat или PA-457), продемонстрировавший противоретровирусную активность в 10-дневных клинических исследованиях. Бевиримат подавляет необходимый для формирования полноценных инфекционных частиц ВИЧ этап – протеолиз, - путем непосредственного связывания с сайтом расщепления в gag белке (этот белок служит предшественником полноценных вирусных белков - p17, p24, p9 и р7, получающихся путем протеолиза («нарезки») белка gag), а не подавлением протеаз (4).
Новые мишени для создания противовирусных лекарств
Интгеграза. Преимущество интегразы в качестве мишени для лекарств от ВИЧ-инфекции заключается в ее жизненной необходимости для воспроизводства вируса и в ее высокой консервативности. Один из новых ингибиторов интегразы – ралтегравир (raltegravir), - продемонстрировал высокую противоретровирусную активность как по кратковременному (5), так и по 24-недельному эффекту воздействия на вирус у ВИЧ-инфицированных (6,7). Одним из недостатков ингибиторов интегразы является высокая вероятность развития резистентности при появлении одной или двух аминокислотных мутаций в интегразе (8). Второй ингибитор интегразы - элвитегравир (elvitegravir) проходит с 22 июля 2008 года фазу III клинических испытаний.
Хемокиновые рецепторы CCR5. Антагонист хемокинового рецептора CCR5 – маравирок (maraviroc), - показал высокую противовирусную активность в отношении ВИЧ в кратковременном курсе клинических испытаний и достаточную эффективность в комбинации с противоретровирусными нуклеозидами в 24-недельных клинических испытаниях у пациентов с повторными курсами терапии (9,10). Привлекательность хемокинового рецептора CCR5 в качестве мишени для лекарств от ВИЧ-инфекции объясняется преобладанием разновидностей ВИЧ, специфичных к рецептору CCR5. Маравирок является первым разрешенным к применению пероральным средством в категории лекарств, препятствующих взаимодействию вируса с клеткой. К недостаткам маравирока относится его неэффективность в отношении штаммов ВИЧ, специфичных к хемокиновым рецепторам CXCR4 (содержащих С-X-C мотив), либо к разновидностям ВИЧ, обладающих смешанной или двойной специфичностью.
Другой антагонист рецептора CCR5 – викривирок (vicriviroc), - находится в фазе III клинических испытаний (11).
Хемокиновые рецепторы CXCR4. Два новых лекарства, связывающихся с хемокиновым рецептором CXCR4, проявили противовирусную активность в отношении ВИЧ в предварительных клинических испытаниях (12-14). Оба препарата вызывают временное повышение числа циркулирующих в крови нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов, что предполагает участие рецепторов CXCR4 в периферийном транспорте этих клеток (15). Одно из этих лекарств - плериксафор (plerixafor или AMD3100), использовалось до сих пор для дополнительно мобилизации стволовых клеток у пациентов с различными формами рака. Известно, что рецептор CXCR4 и его естественный лиганд SDF1 (stromal cell-derived factor 1) необходимы для миграции центральных и периферических аксонов и для формирования нервной системы (16): у мышей, нокаутных по гену Cxcr4, формировались серьезные пороки развития мозга. Скорее всего, любые антагонисты рецептора CXCR4 будут тератогенными. Для определения того, будут ли такие препараты препятствовать регенерации периферийных нервов у взрослых и будут ли они усиливать ВИЧ-индуцированную нейропатию, необходимы дальнейшие исследования.
Остается невыясненным вопрос о том, обладают ли антагонисты хемокиновых рецепторов долговременной токсичностью, связанной с воздействием этих противоинфекционных препаратов на клетки организма. Оба рецептора – CRC5 и CXCR4, - участвуют в физиологических защитных процессах, а CXCR4 играет важную роль в развитии плода. Несмотря на то, что мутация в гене Ccr5 - делеция из 32 аминокислот, приводящая к выработке неактивного белка CCR5, не влияет в целом на здоровье обладающих ею индивидуумов и защищает их от инфицирования ВИЧ-1 (17), отсутствие активности этого рецептора значительно повышает риск развития энцефалита при инфицировании вирусом Западного Нила (18). В одном из клинических исследований антагониста рецептора CCR5 викривока, у 4 из 86 пациентов во время первых 48 недель лечения развилась лимфома, однако роль викривока как причины возникновения этих злокачественных опухолей не была доказана (11).
Регуляторные белки ВИЧ. ВИЧ кодирует несколько регуляторных белков: от активаторов транскрипции (белков, стимулирующих образование вирусной мРНК) до белков, противостоящих защитным механизмам инфицированной клетки (смотрите рисунок 1). В качестве жизненно необходимых для вируса белков, они представляют собой потенциальные мишени для создания новых лекарств, однако до сих пор не привлекали значительного внимания разработчиков лекарств от ВИЧ-инфекции по нескольким причинам. Во-первых, несмотря на то, что активность регуляторных белков вируса направлена на увеличение числа воспроизводимых вирионов, большинство этих белков не являются жизненно необходимыми для репродукции вируса. Например, дефектные по белку nef (чья функция состоит в подавлении в инфицированных клетках апоптоза – программированной клеточной гибели) вирионы ВИЧ сохраняют (хотя и в меньшей степени) способность заражать приматов, других животных и человека (19). Следует ожидать, что к химическому антагонисту белка nef быстро разовьется резистентность и, скорее всего, его действие не приведет к снижению уровня вирусной РНК в плазме зараженных ВИЧ людей, сравнимого с воздействием известных лекарств.
Вторая возможная трудность, возникающая на пути создания антагонистов регуляторных белков, связана с тем, что потенциальное лекарство должно препятствовать взаимодействиям вирусных белков с другими белками или с нуклеиновыми кислотами, и предпочтительно не оказывать влияния на клеточные белки. Подобных моделей эффективных лекарств от других болезней известно совсем немного.
Два лекарства, воздействующих на регуляторные белки ВИЧ, не продемонстрировали значительной противоретровирусной активности в предварительных клинических исследованиях. Селективный антагонист вирусного белка tat (белка, активирующего транскрипцию) не проявил активности против ВИЧ на протяжении 12-недельного исследования (20). А известный аналог прогестерона мифепристон, взаимодействующий in vitro с вирусным белком vpr (белок vpr выполняет 2 функции: транспорт вирусной нуклеиновой кислоты в ядро зараженной клетки и остановку клеточного цикла), не продемонстрировал противовирусной активности у 56 ВИЧ-инфицированных при приеме в дозе 225 мг. в день в течение 28 дней (21).
Белки клетки-хозяина. Для воспроизводства вирионов ВИЧ необходимо также участие нескольких клеточных белков, которые можно использовать в качестве мишеней для разработки противовирусных лекарств (22). Однако при выборе таких мишеней для дизайна лекарств необходимо учитывать тот факт, что большинство клеточных процессов, необходимых для воспроизводства вируса, также нужны клетке и направленное воздействие на эти механизмы с селективным токсическим действием на вирус, не затрагивающим жизнедеятельности клеток, может оказаться не простой задачей.
Более «естественными» представляются стратегии, направленные на усиление естественных защитных механизмов клеток и организма в целом. Например, клеточный фермент из семейства цитидиновых деаминаз APOBEC3G включается в вирусные частицы во время репликации вируса и обладает способностью инактивировать нуклеиновые кислоты ВИЧ. Вирусный белок vif способствует деградации белка APOBEC, нивелируя эффект последнего (23). Фармакологические стратегии, направленные на нейтрализацию белка vif или на усиление выработки белка APOBEC, потенциально могут защитить клетки от инфицирования ВИЧ.
Известно несколько стратегий, направленных на повышение иммунного статуса и повышение защитных свойств организма. Клинические испытания терапевтических вакцин против ВИЧ до сих пор не дали утешительных результатов, а вопрос о том, будут ли более сложные вакцины иметь противовирусную активность у ВИЧ-инфицированных, остается открытым. Цитокиновая терапия представляет интерес для многих разработчиков противоретровирусных лекарств. Прерывистая терапия интерлейкином 2 (IL2) (белком иммунной системы) повышает количество CD4-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных, но практически не влияет на уровень вирусной РНК (24). Токсичный, дорогой и требующий парентерального введения интерлейкин 2 вряд ли найдет широкое применение в терапии ВИЧ-инфекции. Другой вариант неспецифической иммунотерапии, основанный на систематическом введении кортикостероидов и циклоспорина А (сильного иммуносупрессивного препарата), оказался малоэффективным в кратковременных клинических испытаниях и вызвал долговременные побочные эффекты.
Перспективы разработки лекарств от ВИЧ на ближайшие 25 лет
Будет ли отдаваться предпочтение определенным классам лекарств? С повышением эффективности, улучшением переносимости и удобства применения лекарств для лечения ВИЧ-инфекции вопрос о долговременной безопасности становится особенно актуальным. Можно предположить, что любой препарат (или комбинация нескольких лекарств), способный поддерживать концентрации РНК ВИЧ в плазме ниже определяемого уровня, будут провоцировать повышение заболеваемости и летальности среди ВИЧ-инфицированных (25). Основными факторами, на которые следует обращать внимание при выборе курса терапии, должны быть токсичность препарата и его переносимость. На сегодняшний день существует несколько препаратов, таких как ламивудин (lamivudine компаний Epivir; GlaxoSmithKline/Shire Pharmaceuticals), эмтрицитабин (emtricitabine компаний Emtriva; Gilead) и тенофовир (tenofovir компаний Viread; Gilead), которые не вызывают долговременных побочных эффектов. Ожидается пополнение списка таких лекарств в ближайшем будущем. Одним из основных препятствий на пути создания более безопасных препаратов является отсутствие клеточных линий и моделей на животных, с помощью которых можно было бы точно предсказать их долговременную безопасность для людей.
Некоторые из существующих курсов терапии ВИЧ-инфекции ассоциированы с повышенным риском возникновения некоторых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт (26). Дальнейшие исследования необходимы для определения степени токсического воздействия применяемых лекарств, влияния старения популяции испытуемых и неизбежных изменений метаболизма, появившихся из-за подавления развившейся ВИЧ-инфекции, на развитие этих осложнений. Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с приемом определенных противоретровирусных лекарств, предполагает существование метаболического механизма воздействия этих средств на весь организм. Однако, определенные лекарства, включая широко используемый ингибитор протеаз ритонавир (ritonavir, производимый компаниями Norvir; Abbott), обладают другим побочным эффектом – они сильно повышают уровень холестерина и триглицеридов в крови, что может также спровоцировать сосудистые заболевания (26). Остается надеяться, что когда появятся более безопасные препараты, упомянутых выше лекарств, ассоциированных с серьезными побочными эффектами, будут избегать при выборе курса терапии от ВИЧ-инфекции.
До сих пор опасности распространения ВИЧ-2 и его резистентности к действию некоторых классов противоретровирусных лекарств уделялось недостаточное внимание. Ни одно из имеющихся ННИОТ не эффективно против ВИЧ-2, а НИОТ и ингибиторы протеазы одинаково эффективны в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмотря на то, что распространенность ВИЧ-2 ограничена пока Западной Африкой (27), повышение инфицированности вирусом этого типа, скорее всего, вызовет больший интерес исследователей к разработке лекарств от ВИЧ-2. Поиск новых методов терапии необходим для преодоления лекарственной резистентности при лечении заражения ВИЧ и вирусом гепатита В.
Можно ли избежать лекарственной резистентности? Согласно существующим взглядам, все эффективные противоретровирусные препараты должны проходить селекцию по воздействию на вирусы, резистентные к лекарствам. Это требование основано на понимании огромного количества реплицирующихся вирусов (в среднем миллиард зараженных клеток у одного ВИЧ-инфицированного) и на подверженности вируса мутациям (около трех мутаций на вирион на один цикл репликации) (28). Курсы терапии, основанные на сочетании лекарств, не обладающих перекрестной резистентностью, дают обычно долговременный положительный эффект. Интересно, что к некоторым эффективным в отношении ВИЧ препаратам, таким как интерферон-альфа (INFalpha), резистентность до сих пор не развивалась. Возможно, это связано с неселективным механизмом действия INFalpha.
Одна парадоксальная стратегия разработки лекарств основана на индукции мутагенеза во время репликации ВИЧ с помощью рибонуклеозидных аналогов, что приводит к гибели всех произведенных вирионов (30). Остается неизвестным, сможет ли ВИЧ выработать резистентность к такому механизму или нет.
Может показаться, что резистентность к лекарствам, воздействующим на белки клеток организма, должна развиваться в меньшей степени. Опыт показывает, что это не так. В одном показательном исследовании было установлено, что ВИЧ может становиться резистентным к антагонисту хемокинового рецептора CCR5 маравироку, «внеся изменения» в гликопротеин вирусной оболочки gp160 таким образом, что он приобретает способность связываться с рецептором CCR5, уже взаимодействующим с марвироком (31).
Стратегии лечения, в которых одно активное лекарство добавляется к неэффективному курсу терапии, стали совершенно неприемлемыми, поскольку они гарантированно вызывают резистентность к новому препарату и неэффективность последующего курса лечения. Увеличивающееся количество доступных и экспериментальных противоретровирусных лекарств будут способствовать изменению этой ситуации. Последующие курсы терапии для длительно лечившихся ВИЧ-инфицированных будут эффективны только в случае использовании, как минимум, двух активных препаратов (32).
В конечном счете, наилучшим способом избежания лекарственной резистентности могут стать курсы терапии, основанные на эффективной комбинации лекарств, безотносительно сведений о резистентности выбранных препаратов. В настоящее время одним из наиболее широко распространенных и эффективных лекарств является эфавиренц (efavirenz, производимый компаниями Sustiva/Stocrin; Bristol–Myers Squibb), при том, что его отделяет одна точечная мутация от полной резистентности. Восприимчивость к резистентности эфавиренца компенсируется его высокой противоретровирусной активностью, идеальным фармакокинетическим профилем, включающим длительный период полувыведения, и незначительные побочные эффекты у большинства пациентов.
Какие стратегии лечения будут наиболее успешными? Обычно причиной неэффективности курсов терапии, не обладающих высокой токсичностью, является нестрогое соблюдение режима приема препаратов или лекарственная резистентность вируса. Предварительное тестирование пациентов на лекарственную резистентность позволяет значительно снизить вероятность назначения препаратов, к которым у ВИЧ-инфицированных уже развилась устойчивость. В наиболее эффективных стратегиях лечения случайные нарушения режима приема препаратов должны быть минимизированы или заранее учтены. Нарушение режима терапии – широко распространенное практически неизбежное явление, в особенности при многолетней необходимости приема комбинации лекарств.
Неэффективность проведенных курсов терапии зачастую является показателем нарушений режима приема лекарств. Новые курсы терапии, назначаемые недисциплинированным пациентам, вероятнее всего будут неудачными, в независимости от числа активных препаратов (3). К сожалению, лекарства, назначаемые для повторных курсов терапии, зачастую неудобны в применении и хуже переносятся. Например, ингибитор проникновения вируса в клетку энфувиритид (enfuvirtide, выпускаемый компаниями Fuzeon; Trimeris/Roche) обычно эффективен у длительно лечившихся больных, однако он должен вводится подкожно дважды в день. Неудобные в применении препараты только провоцируют нарушения режима. Средства, подобные энфувиритиду, не должны назначаться в составе начального курса терапии пациентам, еще не лечившимся от ВИЧ-инфекции.
От пациентов, нарушавших режим приема лекарств, можно ожидать не строгого соблюдения последующих курсов терапии. В лечении таких больных отслеживанию режима приема назначенных препаратов стоит уделять такое же внимание, как и подбору активных для конкретных больных лекарств.
Большинство современных противоретровирусных препаратов обладают улучшенной фармакокинетикой, включая высокую биодоступность при пероральном приеме и длительный период полувыведения. Несмотря на это, фармакокинетика этих лекарств сильно различается у разных пациентов и даже у отдельных больных. Как показывают наблюдения за ВИЧ-инфицированными, принимавшими лопинавир дважды в день, концентрация лекарства в крови пациентов изменялась почти хаотически (временами лекарство совсем не определялось) на протяжении всего периода исследования, при регулярном тестировании - трижды в неделю на протяжении четырех месяцев (47). На такой эффект мог повлиять прием пищи, различных лекарств от других заболеваний, их взаимодействие с другими препаратами, и даже влияние окружающей среды. Основным свойством наиболее удачных лекарств следует считать способность сохранять эффективность даже при колебаниях их концентрации в крови.
Что касается режима приема лекарств, несмотря на практически эквивалентную эффективность при назначении препаратов один и два раза в день (33, 34), прием препаратов один раз в день представляется предпочтительным из-за его простоты, особенно для пациентов, принимающих препараты от других заболеваний.
В последнее время широкое распространение получили дженерики (лекарства с истекшим сроком патентной защиты) противоретровирусных лекарств, особенно в развивающихся странах. С появлением в ближайшие 25 лет эффективных курсов терапии на основе таблетированных комбинированных препаратов, следует ожидать, что врачам будет рекомендоваться назначение ВИЧ-инфицированным менее удобных и более дешевых курсов лечения на основе нескольких лекарств или дженирков (например, лекарств, принимаемых 2 раза в день), вместо более удачных новых альтернатив.
Комбинированные противоретровирусные препараты. Первым комбинированным противоретровирусным препаратом, представляющим собой одну таблетку для приема один раз в день и включающим три лекарства, стал атрипла (аtripla фирмы Bristol–Myers Squibb/Gilead), содержащий эфавиренц, тенофовир и эмтрицитабин. Появление атрипла в июле 2006 года ознаменовало начало новой эры в противоретровирусной терапии. Комбинированные препараты значительно облегчают лечение и ставят ВИЧ-инфекцию в один класс с хроническими заболеваниями, такими как гиперхолестеринемия и гипертония, при которых состояние больного нормализуется с помощью ежедневного приема одной таблетки в течение длительного времени. Еще одним комбинированным противоретровирусным препаратом, получившим широкое распространение в последнее время, несмотря на необходимость его приема дважды в день, является триомун (Triomune), сочетающий в одной таблетке невирапин, ставудин и ламивудин.
Атрипла может приобрести статус нового стандарта для начального курса терапии ВИЧ-инфекции. Однако с использованием таких препаратов возникают и некоторые сложности. Во-первых, для получения разрешения контролирующих органов на разработку комбинированных препаратов, состоящих из лекарств, производимых разными компаниями, могут потребоваться месяцы или даже годы. Во-вторых, в состав таких препаратов могут входить химически несовместимые лекарства. В-третьих, подбор индивидуальных доз каждого лекарства, входящего в состав такого препарата, необходимый, например, при лечении детей или пациентов с почечной недостаточностью, практически невозможен из-за того, что эти лекарства содержат только фиксированные дозы компонентов.
Использование новых технологий производства комбинированных препаратов позволяет улучшить качество лекарства. Новая таблетированная форма лопинавира/ритонавира – калетра (Kaletra фирмы Abbott), - позволила снизить количество приемов лекарства с 6 капсул до 4 таблеток в день и возможность хранить лекарство при комнатной температуре, а не в холодильнике.
Идеальным противоретровирусным средством могла бы стать лекарственная система, которая при ежемесячном инъекционном или подкожном введении медленно и дозировано высвобождала бы действующее вещество. К сожалению, современные технологии не позволяют создать такое средство в обозримом будущем.
Фармакогеномика и индивидуализированная терапия. На усвоение лекарств и эффективность терапии влияет генетическая конституция человека. На сегодняшний день известно всего несколько случаев, когда решение о назначении лекарства принимается по результатам генетических анализов. В фармакотерапии ВИЧ известно о связи угрожающего жизни синдрома гиперчувствительности к абаковиру (abacavir hypersensitivity syndrome (HSS)) и необычного генотипа лейкоцитарного антигена человека HLA‑B*5701 (human leukocyte antigen - HLA) в комбинации с наследственным полиморфизмом в гене HSP70-HOM (heat shock protein – HSP) (называемого также HSPA1L), кодирующего белок теплового шока (35). Назначению абаковира теперь часто предшествует генетическое тестирование ВИЧ-инфицированных на наличие HLA‑B57 генотипа.
Другой случай связан с применением эфавиренца. У пациентов, обладающих полиморфизмом одной пары оснований ДНК в позиции 516 гена CYP2B6 (называемого еще G516T), кодирующего цитохром P450 2B6, наблюдалось двух- и трехкратное повышение концентрации эфавиренца, по сравнению с другими генотипами (37).
Скрининг генома обладает большим диагностическим потенциалом, а также позволяет предсказывать различные фармакологические эффекты, как показал пример с гиперчувствительностью к абаковиру. Успехи генетики сердечно-сосудистых заболеваний позволят в ближайшее время более тщательно выбирать курсы лечения для больных из групп риска. Генетические особенности пациентов и даже изменения в окружающей среде могут оказывать влияние на развитие побочных эффектов и на результат определенного курса лечения. Однако знания об ассоциации определенных генотипов с ответом на лечение, которые появятся в ближайшие 25 лет, вряд ли смогут повлиять на предписываемые курсы лечения от ВИЧ-инфекции. Требование генетического тестирования новых противоретровирусных средств для получения разрешения контролирующих органов на выпуск лекарства может только приостановить появление на рынке необходимых новых лекарств от ВИЧ-инфекции.
Повлияют ли особые группы населения на разработку лекарств от ВИЧ-инфекции? Для лечения ВИЧ-инфекции у нескольких групп пациентов необходимо применять адаптированные курсы терапии. К таким группам относятся дети, беременные женщины и возрастающая в последнее время группа пациентов – пожилые люди. Курсы лечения ВИЧ-инфекции уже были изменены, в определенной степени, в соответствии с нуждами этих групп населения: например, тератогенный эфавиренц не назначается беременным женщинам. Для лечения детей разработали специальную форму выпуска лекарств, позволяющую варьировать дозировку противоретровирусных средств в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.
Вопрос о том, возникнет ли в связи с увеличением численности особых групп населения необходимость в разработке для них адаптированных противоретровирусных лекарств, учитывающих их нужды, остается открытым. В развивающихся странах число ВИЧ-инфицированных детей очень велико. К счастью, есть основания полагать, что в скором будущем количество зараженных детей уменьшится благодаря эффективному предотвращению передачи ВИЧ-инфекции плоду от матери, как это уже произошло в США, Европе и Австралии.
Повлияют ли демографические изменения на разработку лекарств от ВИЧ-инфекции? Большинство ВИЧ-инфицированных проживает в развивающихся странах. Если эта ситуация сохранится и в будущем, разработчики противоретровирусных лекарств, возможно, будут учитывать особенности рынка в этих странах. К таким особенностям относится, например, неприемлемость инъекционной формы препаратов. В настоящее время проводятся интенсивные клинические исследования по биодоступности многих пероральных противоретровирусных лекарств. В частности, изучение воздействия микродозированных лекарств от ВИЧ-инфекции на человека с помощью радиоактивного мечения позволяет быстро выявить те вещества, которые обладают оптимальными фармакокинетическими свойствами, например, биодоступностью (38).
Несмотря на то, что существующие лекарства будут продаваться в развивающихся странах безотносительно их цены, новые препараты могут быть разработаны с учетом уменьшения производственных затрат и, следовательно, продаваться по более низким ценам. В этой связи следует ожидать возобновления интереса к пептидным ингибиторам протеазы ВИЧ, поскольку себестоимость их производства не высока – их можно получить из рекомбинантных бактерий или растений. Такие лекарства могут стать очень востребованными, особенно, если проблема биодоступности при пероральном приеме этих препаратов будет решена.
В заключение необходимо заметить, что эффективность лечения ВИЧ-инфекции противоретровирусными лекарствами заметно выросла за последние 5лет, что, скорее всего, является следствием появления более удачных препаратов и уточненных знаний об их использовании (2,39). С улучшением качества и доступности лечения появится возможность лечить больше ВИЧ-инфицированных людей. Проспективные исследования позволят выявить группы риска по возникновению сопутствующих заболеваний и по повышенной смертности среди ВИЧ-инфицированных, например, к группе риска относятся больные туберкулезом. Кампании, направленные на предоставление лечения ВИЧ-инфицированным из этих групп риска, позволят максимально продлить жизни таких людей.
На сегодняшний день в мире насчитывается около 40 миллионов ВИЧ-инфицированных и число таких людей будет возрастать год от года. Эти данные послужат дополнительным стимулом для скорейшей разработки новых противоретровирусных лекарств.
Статья Charles Flexner «HIV drug development: the next 25 years» опубликована в журнале Nature Reviews Drug Discovery, Volume 6, 941, December 2007.
Список литературы к оригинальной статье:
1. Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV1-Infected Adults and Adolescents. AIDS info web site (2006).
2.Moore, R. D., Keruly, J. C., Gebo, K. A. & Lucas, G. M. An improvement in virologic response to highly active antiretroviral therapy in clinical practice from 1996 through 2002. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 39, 195–198 (2005).
3. Struble, K. et al. Antiretroviral therapies for treatment experienced patients: current status and research challenges. AIDS 19, 747–756 (2005).
4. Li, F. et al. PA457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 13555–13560 (2003).
5. Markowitz, M. et al. Antiretroviral activity, pharmacokinetics, and tolerability of MK0518,
a novel inhibitor of HIV1 integrase, dosed as monotherapy for 10 days in treatment-naive
HIV1 infected individuals. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 43, 509–515 (2006).
6. Cooper, D. et al. Results of BENCHMRK1, a Phase III study evaluating the efficacy and safety of MK0518, a novel HIV1 integrase inhibitor, in patients with triple class resistant virus. Abstract 105aLB. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections web site (2007).
7. Stiegbigel, R. et al. Results of BENCHMRK2, a Phase III study evaluating the efficacy and safety of MK0518, a novel HIV1 integrase inhibitor, in patients with triple class resistant virus. Abstract 105bLB. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections web site (2007).
8. Jones, G. et al. Resistance profile of HIV1 mutants in vitro selected by the HIV1 integrase inhibitor, GS9137 (JTK303). Abstract 627.14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections web site (2007).
9. Nelson, M. et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in viremic, ART experienced patients infected with CCR5-tropic HIV1 in Europe, Auastralia, and North America: 24-week results. Abstract 104aLB.14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections web site (2007).
10. Lalezari, J. et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in viremic, ART experienced patients infected with CCR5-tropic HIV1, 24-week results of a Phase 2b/3 study in the U. S. & Canada. Abstract 104bLB. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (2007).
11. Gulick, R. M. et al. Phase II study of the safety and efficacy of vicriviroc, a CCR5 inhibitor, in HIV1infected, treatment-experienced patients: ACTG 5211. J. Infect. Dis. 196, 304–312 (2007).
12. Hendrix, C. W. et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of AMD3100, a selective CXCR4 receptor inhibitor, in HIV‑1 infection. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 37, 1253–1262 (2004).
13. Moyle, G. et al. CXCR4 antagonism: proof of activity with AMD11070. Abstract 511. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (2007).
14. Saag, M. et al. Proof of concept of ARV activity of AMD11070 (an orally administered CXCR4 entry inhibitor): results of the first dosing cohort A studied in ACTG Protocol A5210. Abstract 512. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (2007).
15. Stone, N. D. et al. Multiple dose escalation study of the safety, pharmacokinetics, and biologic activity of oral AMD070, a selective CXCR4 receptor inhibitor, in human
subjects (ACTG A5191). Antimicrob. Agents Chemother. 23 Apr 2007.
16. Gilmour, D., Knaut, H., Maischein, H. M. & Nusslein- Volhard, C. Towing of sensory axons by their migrating target cells in vivo. Nature Neurosci. 7, 491–492 (2004).
17. Huang, Y. et al. The role of a mutant CCR5 allele in HIV1 transmission and disease progression. Nature Med. 2, 1240–1243 (1996).
18. Glass, W. G. et al. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. J. Exp. Med. 203, 35–40 (2006).
19. Greenough, T. C., Sullivan, J. L. & Desrosiers, R. C. Declining CD4 Tcell counts in a person infected with nef-deleted HIV1. N. Engl. J. Med. 340, 236–237 (1999).
20. Haubrich, R. H. et al. A randomized trial of the activity and safety of Ro 24-7429 (tat antagonist) versus nucleoside for HIV infection. J. Infect. Dis. 172, 1246–1252 (1995).
21. Para, M. F. et al. in Program and Abstracts of the 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Abstract H-256 (ASM Press, Herndon,
Virginia, 2006).
22. Greene, W. C. & Peterlin, B. M. Charting HIV’s remarkable voyage through the cell: basic science as a passport to future therapy. Nature Med. 8, 673–680 (2002).
23. Bishop, K. N., Holmes, R. K., Sheehy, A. M. & Malim, M. H. APOBEC-mediated editing of viral RNA. Science 305, 645 (2004).
24. Mitsuyasu, R. et al. The virologic, immunologic, and clinical effects of interleukin 2 with potent antiretroviral therapy in patients with moderately advanced human immunodeficiency virus infection: a randomized controlled clinical trial — AIDS Clinical Trials Group 328. Arch. Intern. Med. 167, 597–605 (2007).
25. Mellors, J. W. et al. Plasma viral load and CD4 lymphocytes as prognostic markers of HIV1 infection. Ann. Intern. Med. 126, 946–954 (1997).
26. The DAD Study Group. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 356, 1723–1735 (2007).
27. Rowland-Jones, S.L. & Whittle, H. C. Out of Africa: what can we learn from HIV‑2 about protective immunity to HIV1? Nature Immunol. 8, 329–331 (2007).
28. Coffin, J. M. HIV population dynamics in vivo: implications for genetic variation, pathogenesis, and therapy. Science 267, 483–489 (1995).
29. Marucco, D. A. et al. Antiretroviral activity of pegylated interferon α-2a in patients co-infected with HIV/hepatitis C virus. J. Antimicrob. Chemother. 59, 565–568 (2007).
30. Loeb, L. A. et al. Lethal mutagenesis of HIV with mutagenic nucleoside analogs. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 1492–1497 (1999).
31. Westby, M. et al. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. J. Virol. 81, 2359–2371 (2007).
32. De Gruttola, V. et al. Drug development strategies for salvage therapy: conflicts and solutions. AIDS Res. Hum. Retroviruses 22, 1106–1109 (2006).
33. Eron, J. J. et al. Once-daily versus twice-daily lopinavir/ritonavir in antiretroviral-naive HIV-positive patients: a 48-week randomized clinical trial. J. Infect. Dis. 189, 265–272 (2004).
34. Johnson, M. A. et al. A once-daily lopinavir/ ritonavir-based regimen provides noninferior
antiviral activity compared with a twice-daily regimen. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 43, 153–160 (2006).
35. Martin, A. M. et al. Predisposition to abacavir hypersensitivity conferred by HLAB*5701 and a haplotypic HSP70-HOM variant. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 4180–4185 (2004).
36. Hetherington, S. et al. Genetic variations in HLAB region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 359, 1121–1122 (2002).
37. Haas, D. W. et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 18, 2391–2400 (2004).
38. Lappin, G. & Garner, R. C. Big physics, small doses: the use of AMS and PET in human microdosing of development drugs. Nature Rev. Drug Discov. 2, 233–240 (2003).
39. Lampe, F. C. et al. Changes over time in risk of initial virological failure of combination antiretroviral therapy: a multicohort analysis, 1996 to 2002. Arch. Intern. Med. 166, 521–528 (2006).
40. Swindells, S. et al. Regimen simplification to atazanavir-ritonavir alone as maintenance antiretroviral therapy after sustained virologic suppression. JAMA 296, 806–814 (2006).
41. Karlstrom, O., Josephson, F. & Sonnerborg, A. Early virologic rebound in a pilot trial of ritonavirboosted atazanavir as maintenance monotherapy. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 44, 417–422 (2007).
42. Zuger, A. Report from the XVI International AIDS Conference. ACTG 5142 compares class-sparing regimens in treatment-naive patients. AIDS Clin. Care 18, 98 (2006).
43. Zuger, A. Report from the XVI International AIDS Conference. Lopinavir/ritonavir monotherapy. AIDS Clin. Care. 18, 99–100 (2006).
44. Muller, V. & Bonhoeffer, S. Mathematical approaches in the study of viral kinetics and drug resistance in HIV1 infection. Curr. Drug Targets Infect. Disord. 3, 329–344 (2003).
45. McMahon, M. A. et al. The HBV drug entecavir — effects on HIV‑1 replication and resistance. N. Engl. J. Med. 356, 2614–2621 (2007).
46. Gallant, J. E. et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N. Engl. J. Med. 354, 251–260 (2006).
47. Benson, C. A. et al. A prospective, randomized trial comparing the efficacy and safety of clarithromycin in combination with either ethambutol, rifabutin or both for the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex (MAC) disease in persons with AIDS. Clin. Infect. Dis. 37, 1234–1243 (2003).
48. Nettles, R. E. et al. Marked intraindividual variability in antiretroviral concentrations may limit the utility of therapeutic drug monitoring. Clin. Infect. Dis. 42, 1189–1196 (2006).
FURTHER IN FORMATI ON HIV Databases: http://www.hiv.lanl.gov/content/index
Чарльз Флекснер (Charles Flexner)
Адаптированный перевод: Дарья Червякова
С тех пор, как 25 лет назад был обнаружен ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), в разработке лекарств от ВИЧ-инфекции были достигнуты значительные успехи, однако до сих пор не существует единого мнения о том, какая методика терапии является оптимальной. В обзоре освещаются современные способы лечения ВИЧ-инфекции, обсуждаются новые механизмы и потенциальные мишени для разработки лекарств. В свете перспективы на ближайшую четверть столетия рассматриваются способы борьбы с лекарственной резистентностью (устойчивостью), потенциально преимущественные классы лекарств и стратегии лечения, а также возможности фармакогеномики и индивидуализированной терапии в лечении ВИЧ-инфекции.
Интерес к разработке новых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции и вызываемого ею СПИДА (синдрома приобретенного иммунодефицита) не ослабевает, несмотря на доступность 23 противоретровирусных лекарств (табл. 1). Причиной тому является:
1. отсутствие эффективной вакцины и профилактических средств, которые вряд ли появятся в ближайшие годы, что повлечет повышение заболеваемости;
2. в скором времени потребуются менее дорогостоящие методики лечения, обладающие менее выраженными побочными эффектами;
3. ВИЧ быстро приобретает резистентность к существующим препаратам, что вызывает необходимость как поиска новых препаратов среди классов лекарств, не обладающих перекрестной резистентностью, так и принципиально новых классов лекарств.
Таблица 1. Противовирусные лекарства, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA US), 2007.
В обозримом будущем ВИЧ-инфекция, скорее всего, станет одним из самых распространенных хронических заболеваний на планете. Улучшение переносимости, безопасности и увеличение срока эффективного действия противоретровирусных лекарств приведет к увеличению числа желающих среди ВИЧ-инфицированных пройти курс терапии. Возрастающие потребности в эффективной терапии ВИЧ-инфекции повлекут за собой расширение рынка имеющихся и новых препаратов, что может дополнительно простимулировать исследования, направленные на поиск новых средств от ВИЧ. Перспективы лечения ВИЧ-инфекции выглядят вполне обнадеживающими, но некоторые важные вопросы, связанные с направлениями развития фармакотерапии ВИЧ-инфекции на ближайшую четверть столетия, остаются не выясненными.
Обзор существующих методов лечения ВИЧ-инфекции
В директивах для развивающихся стран, опубликованных Министерством здравоохранения и социального обеспечения США (Department of Health and Human Services) в 2006 году (1), рекомендуется предлагать лечение для тех ВИЧ-инфицированных, у которых количество CD4-лимфоцитов(лимфоцитов, имеющих на поверхности мембраны рецепторы CD4) не превышает 350 клеток на миллилитр крови, безотносительно от концентрации РНК ВИЧ в плазме (так называемой вирусной нагрузки). Все рекомендуемые курсы терапии включают как минимум три активных лекарства. Начальные курсы лечения обычно состоят из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ННИОТ (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor, NNRTI) или из комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ с двумя нуклеотидными или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы НИОТ (nucleoside or nucleotide reverse-transcriptase inhibitors, NRTIs).
Для тех, кто уже лечился от ВИЧ-инфекции, существует много возможных вариантов терапии. При этом выбор лекарств происходит из всех возможных препаратов, к которым чувствителен вирус конкретного пациента. Интересно, что согласно недавним учетным записям в одной из крупных клиник, специализирующихся на лечении ВИЧ-инфекции в США, нескольким тысячам пациентов было предписано более 800 уникальных курсов терапии за декаду.
Изменения в курсы противоретровирусной терапии вносятся обычно раз в три года (2). Поэтому значительное количество противоретровирусных лекарств, выписываемых в развивающихся странах, назначается пациентам, уже прошедшим курс лечения от ВИЧ-инфекции. По этой и некоторым другим причинам, для людей, зараженных ВИЧ и прошедших курс лечения, риск неэффективности терапии повышается с каждым последующим курсом (3). В мире насчитываются миллионы людей-носителей, резистентных к лекарствам штаммов ВИЧ и нуждающихся в новых средствах лечения. Именно устойчивость ВИЧ ко многим лекарствам является одним из основных стимулов для интенсивных исследований, направленных на создание новых противоретровирусных препаратов.
Следует отметить, что упомянутые директивы по лечению ВИЧ-инфекции дали возможность лечиться миллионам больных во всем мире. Скорее всего, с увеличением числа ВИЧ-инфицированных людей, количество проходящих курсы лечения пациентов будет возрастать. Доступность предлагаемых новых методик лечения, особенно если они будут легче переноситься и будут более удобными в применении, сможет способствовать этим тенденциям. Вопрос о том, позволят ли начальные курсы терапии снизить частоту неудач при последующих курсах лечения, означая тем самым уменьшение потребности в новых лекарствах с улучшенными профилями резистентности, остается открытым.
Таблица 2. Перспективные экспериментальные пероральные лекарства, 2007 год.
1 Запрещен в 2006 году из-за учащения случаев гиперлипаземии в связи с приемом препарата.
2 Запрещен в 2006 году по технологическим причинам.
Возможности для разработки лекарств от ВИЧ-инфекции
Рисунок 1. Жизненный цикл ВИЧ: известные и потенциальные мишени противоретровирусных лекарств. Белки-мишени известных лекарств обозначены зеленым цветом: gp160, обратная транскриптаза, протеаза и хемокиновый рецептор CCR5. Желтым выделена интеграза – новая мишень экспериментальных лекарств. Белки – предполагаемые мишени потенциальных лекарств выделены красным: хемокиновый рецептор CXCR4, РНКаза Н, tat, rev, nef и vif.
Как показано на рисунке 1, в жизненном цикле ВИЧ можно найти много мишеней для потенциальных лекарств. Несмотря на этот факт, современные препараты воздействуют только на три мишени: обратную транскриптазу, протеазу и на процесс проникновения вируса в клетку (смотрите таблицу 1, рисунок 1). В таблице 2 приведен список новых перспективных экспериментальных пероральных лекарств, проходящих этап клинических исследований или совсем недавно одобренных. Два новых препарата представляют собой первые лекарства двух новых классов, поскольку они обладают новыми механизмами действия. Одно из них – маравирок (maraviroc, Celsentri/Selzentry; Pfizer) (таблица 1), является антагонистом хемокинового рецептора CCR5 (chemokine (C-C motif) receptor 5) (рецептор CCR5 клетки-мишени необходим для связывания ВИЧ с клеткой и для проникновения вируса внутрь клетки). Другое средство - ралтегравир (raltegravir) (таблица 2), - подавляет размножение ВИЧ посредством ингибирования белка вирусной интегразы. Маравирок был одобрен ФДА (FDA -Food and Drug Administration, Управление по контролю за продуктами и медикаментами США), в августе 2007 года, а ралтегравир – в октябре 2007 года.
Большинство лекарств, проходящих в настоящее время клинические испытания и находящиеся на стадии доработки, принадлежат к известным классам. Два новых лекарства, принадлежащих к классу ННИОТ, - рилпивирин (или TMC-278) и этравирин (или TMC-125), - будут одобрены, скорее всего, в ближайшие годы, поскольку они не обладают перекрестной резистентностью к известным лекарствам своего класса и ожидается, что они будут лучше переноситься. Новые ингибиторы протеазы ВИЧ с улучшенными характеристиками (резистентностью, переносимостью и более удобным применением) могут быть одобрены ФДА в ближайшем будущем. Интерес к разработке лекарств класса ННИОТ может угаснуть, поскольку существующие препараты этого класса уже обладают лучшей переносимостью и более безопасны, чем ранние варианты.
Несмотря на то, что действие существующих лекарств и препаратов, одобренных ФДА, направлено на основные вирусные мишени – белки оболочки вируса, обратную транскриптазу, интегразу и протеазу, - существует огромное количество способов ингибирования этих белков. Ярким примером использования нового механизма воздействия на известную мишень является ингибитор созревания вируса – бевиримат (bevirimat или PA-457), продемонстрировавший противоретровирусную активность в 10-дневных клинических исследованиях. Бевиримат подавляет необходимый для формирования полноценных инфекционных частиц ВИЧ этап – протеолиз, - путем непосредственного связывания с сайтом расщепления в gag белке (этот белок служит предшественником полноценных вирусных белков - p17, p24, p9 и р7, получающихся путем протеолиза («нарезки») белка gag), а не подавлением протеаз (4).
Новые мишени для создания противовирусных лекарств
Интгеграза. Преимущество интегразы в качестве мишени для лекарств от ВИЧ-инфекции заключается в ее жизненной необходимости для воспроизводства вируса и в ее высокой консервативности. Один из новых ингибиторов интегразы – ралтегравир (raltegravir), - продемонстрировал высокую противоретровирусную активность как по кратковременному (5), так и по 24-недельному эффекту воздействия на вирус у ВИЧ-инфицированных (6,7). Одним из недостатков ингибиторов интегразы является высокая вероятность развития резистентности при появлении одной или двух аминокислотных мутаций в интегразе (8). Второй ингибитор интегразы - элвитегравир (elvitegravir) проходит с 22 июля 2008 года фазу III клинических испытаний.
Хемокиновые рецепторы CCR5. Антагонист хемокинового рецептора CCR5 – маравирок (maraviroc), - показал высокую противовирусную активность в отношении ВИЧ в кратковременном курсе клинических испытаний и достаточную эффективность в комбинации с противоретровирусными нуклеозидами в 24-недельных клинических испытаниях у пациентов с повторными курсами терапии (9,10). Привлекательность хемокинового рецептора CCR5 в качестве мишени для лекарств от ВИЧ-инфекции объясняется преобладанием разновидностей ВИЧ, специфичных к рецептору CCR5. Маравирок является первым разрешенным к применению пероральным средством в категории лекарств, препятствующих взаимодействию вируса с клеткой. К недостаткам маравирока относится его неэффективность в отношении штаммов ВИЧ, специфичных к хемокиновым рецепторам CXCR4 (содержащих С-X-C мотив), либо к разновидностям ВИЧ, обладающих смешанной или двойной специфичностью.
Другой антагонист рецептора CCR5 – викривирок (vicriviroc), - находится в фазе III клинических испытаний (11).
Хемокиновые рецепторы CXCR4. Два новых лекарства, связывающихся с хемокиновым рецептором CXCR4, проявили противовирусную активность в отношении ВИЧ в предварительных клинических испытаниях (12-14). Оба препарата вызывают временное повышение числа циркулирующих в крови нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов, что предполагает участие рецепторов CXCR4 в периферийном транспорте этих клеток (15). Одно из этих лекарств - плериксафор (plerixafor или AMD3100), использовалось до сих пор для дополнительно мобилизации стволовых клеток у пациентов с различными формами рака. Известно, что рецептор CXCR4 и его естественный лиганд SDF1 (stromal cell-derived factor 1) необходимы для миграции центральных и периферических аксонов и для формирования нервной системы (16): у мышей, нокаутных по гену Cxcr4, формировались серьезные пороки развития мозга. Скорее всего, любые антагонисты рецептора CXCR4 будут тератогенными. Для определения того, будут ли такие препараты препятствовать регенерации периферийных нервов у взрослых и будут ли они усиливать ВИЧ-индуцированную нейропатию, необходимы дальнейшие исследования.
Остается невыясненным вопрос о том, обладают ли антагонисты хемокиновых рецепторов долговременной токсичностью, связанной с воздействием этих противоинфекционных препаратов на клетки организма. Оба рецептора – CRC5 и CXCR4, - участвуют в физиологических защитных процессах, а CXCR4 играет важную роль в развитии плода. Несмотря на то, что мутация в гене Ccr5 - делеция из 32 аминокислот, приводящая к выработке неактивного белка CCR5, не влияет в целом на здоровье обладающих ею индивидуумов и защищает их от инфицирования ВИЧ-1 (17), отсутствие активности этого рецептора значительно повышает риск развития энцефалита при инфицировании вирусом Западного Нила (18). В одном из клинических исследований антагониста рецептора CCR5 викривока, у 4 из 86 пациентов во время первых 48 недель лечения развилась лимфома, однако роль викривока как причины возникновения этих злокачественных опухолей не была доказана (11).
Регуляторные белки ВИЧ. ВИЧ кодирует несколько регуляторных белков: от активаторов транскрипции (белков, стимулирующих образование вирусной мРНК) до белков, противостоящих защитным механизмам инфицированной клетки (смотрите рисунок 1). В качестве жизненно необходимых для вируса белков, они представляют собой потенциальные мишени для создания новых лекарств, однако до сих пор не привлекали значительного внимания разработчиков лекарств от ВИЧ-инфекции по нескольким причинам. Во-первых, несмотря на то, что активность регуляторных белков вируса направлена на увеличение числа воспроизводимых вирионов, большинство этих белков не являются жизненно необходимыми для репродукции вируса. Например, дефектные по белку nef (чья функция состоит в подавлении в инфицированных клетках апоптоза – программированной клеточной гибели) вирионы ВИЧ сохраняют (хотя и в меньшей степени) способность заражать приматов, других животных и человека (19). Следует ожидать, что к химическому антагонисту белка nef быстро разовьется резистентность и, скорее всего, его действие не приведет к снижению уровня вирусной РНК в плазме зараженных ВИЧ людей, сравнимого с воздействием известных лекарств.
Вторая возможная трудность, возникающая на пути создания антагонистов регуляторных белков, связана с тем, что потенциальное лекарство должно препятствовать взаимодействиям вирусных белков с другими белками или с нуклеиновыми кислотами, и предпочтительно не оказывать влияния на клеточные белки. Подобных моделей эффективных лекарств от других болезней известно совсем немного.
Два лекарства, воздействующих на регуляторные белки ВИЧ, не продемонстрировали значительной противоретровирусной активности в предварительных клинических исследованиях. Селективный антагонист вирусного белка tat (белка, активирующего транскрипцию) не проявил активности против ВИЧ на протяжении 12-недельного исследования (20). А известный аналог прогестерона мифепристон, взаимодействующий in vitro с вирусным белком vpr (белок vpr выполняет 2 функции: транспорт вирусной нуклеиновой кислоты в ядро зараженной клетки и остановку клеточного цикла), не продемонстрировал противовирусной активности у 56 ВИЧ-инфицированных при приеме в дозе 225 мг. в день в течение 28 дней (21).
Белки клетки-хозяина. Для воспроизводства вирионов ВИЧ необходимо также участие нескольких клеточных белков, которые можно использовать в качестве мишеней для разработки противовирусных лекарств (22). Однако при выборе таких мишеней для дизайна лекарств необходимо учитывать тот факт, что большинство клеточных процессов, необходимых для воспроизводства вируса, также нужны клетке и направленное воздействие на эти механизмы с селективным токсическим действием на вирус, не затрагивающим жизнедеятельности клеток, может оказаться не простой задачей.
Более «естественными» представляются стратегии, направленные на усиление естественных защитных механизмов клеток и организма в целом. Например, клеточный фермент из семейства цитидиновых деаминаз APOBEC3G включается в вирусные частицы во время репликации вируса и обладает способностью инактивировать нуклеиновые кислоты ВИЧ. Вирусный белок vif способствует деградации белка APOBEC, нивелируя эффект последнего (23). Фармакологические стратегии, направленные на нейтрализацию белка vif или на усиление выработки белка APOBEC, потенциально могут защитить клетки от инфицирования ВИЧ.
Известно несколько стратегий, направленных на повышение иммунного статуса и повышение защитных свойств организма. Клинические испытания терапевтических вакцин против ВИЧ до сих пор не дали утешительных результатов, а вопрос о том, будут ли более сложные вакцины иметь противовирусную активность у ВИЧ-инфицированных, остается открытым. Цитокиновая терапия представляет интерес для многих разработчиков противоретровирусных лекарств. Прерывистая терапия интерлейкином 2 (IL2) (белком иммунной системы) повышает количество CD4-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных, но практически не влияет на уровень вирусной РНК (24). Токсичный, дорогой и требующий парентерального введения интерлейкин 2 вряд ли найдет широкое применение в терапии ВИЧ-инфекции. Другой вариант неспецифической иммунотерапии, основанный на систематическом введении кортикостероидов и циклоспорина А (сильного иммуносупрессивного препарата), оказался малоэффективным в кратковременных клинических испытаниях и вызвал долговременные побочные эффекты.
Перспективы разработки лекарств от ВИЧ на ближайшие 25 лет
Будет ли отдаваться предпочтение определенным классам лекарств? С повышением эффективности, улучшением переносимости и удобства применения лекарств для лечения ВИЧ-инфекции вопрос о долговременной безопасности становится особенно актуальным. Можно предположить, что любой препарат (или комбинация нескольких лекарств), способный поддерживать концентрации РНК ВИЧ в плазме ниже определяемого уровня, будут провоцировать повышение заболеваемости и летальности среди ВИЧ-инфицированных (25). Основными факторами, на которые следует обращать внимание при выборе курса терапии, должны быть токсичность препарата и его переносимость. На сегодняшний день существует несколько препаратов, таких как ламивудин (lamivudine компаний Epivir; GlaxoSmithKline/Shire Pharmaceuticals), эмтрицитабин (emtricitabine компаний Emtriva; Gilead) и тенофовир (tenofovir компаний Viread; Gilead), которые не вызывают долговременных побочных эффектов. Ожидается пополнение списка таких лекарств в ближайшем будущем. Одним из основных препятствий на пути создания более безопасных препаратов является отсутствие клеточных линий и моделей на животных, с помощью которых можно было бы точно предсказать их долговременную безопасность для людей.
Некоторые из существующих курсов терапии ВИЧ-инфекции ассоциированы с повышенным риском возникновения некоторых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт (26). Дальнейшие исследования необходимы для определения степени токсического воздействия применяемых лекарств, влияния старения популяции испытуемых и неизбежных изменений метаболизма, появившихся из-за подавления развившейся ВИЧ-инфекции, на развитие этих осложнений. Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с приемом определенных противоретровирусных лекарств, предполагает существование метаболического механизма воздействия этих средств на весь организм. Однако, определенные лекарства, включая широко используемый ингибитор протеаз ритонавир (ritonavir, производимый компаниями Norvir; Abbott), обладают другим побочным эффектом – они сильно повышают уровень холестерина и триглицеридов в крови, что может также спровоцировать сосудистые заболевания (26). Остается надеяться, что когда появятся более безопасные препараты, упомянутых выше лекарств, ассоциированных с серьезными побочными эффектами, будут избегать при выборе курса терапии от ВИЧ-инфекции.
До сих пор опасности распространения ВИЧ-2 и его резистентности к действию некоторых классов противоретровирусных лекарств уделялось недостаточное внимание. Ни одно из имеющихся ННИОТ не эффективно против ВИЧ-2, а НИОТ и ингибиторы протеазы одинаково эффективны в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмотря на то, что распространенность ВИЧ-2 ограничена пока Западной Африкой (27), повышение инфицированности вирусом этого типа, скорее всего, вызовет больший интерес исследователей к разработке лекарств от ВИЧ-2. Поиск новых методов терапии необходим для преодоления лекарственной резистентности при лечении заражения ВИЧ и вирусом гепатита В.
Можно ли избежать лекарственной резистентности? Согласно существующим взглядам, все эффективные противоретровирусные препараты должны проходить селекцию по воздействию на вирусы, резистентные к лекарствам. Это требование основано на понимании огромного количества реплицирующихся вирусов (в среднем миллиард зараженных клеток у одного ВИЧ-инфицированного) и на подверженности вируса мутациям (около трех мутаций на вирион на один цикл репликации) (28). Курсы терапии, основанные на сочетании лекарств, не обладающих перекрестной резистентностью, дают обычно долговременный положительный эффект. Интересно, что к некоторым эффективным в отношении ВИЧ препаратам, таким как интерферон-альфа (INFalpha), резистентность до сих пор не развивалась. Возможно, это связано с неселективным механизмом действия INFalpha.
Одна парадоксальная стратегия разработки лекарств основана на индукции мутагенеза во время репликации ВИЧ с помощью рибонуклеозидных аналогов, что приводит к гибели всех произведенных вирионов (30). Остается неизвестным, сможет ли ВИЧ выработать резистентность к такому механизму или нет.
Может показаться, что резистентность к лекарствам, воздействующим на белки клеток организма, должна развиваться в меньшей степени. Опыт показывает, что это не так. В одном показательном исследовании было установлено, что ВИЧ может становиться резистентным к антагонисту хемокинового рецептора CCR5 маравироку, «внеся изменения» в гликопротеин вирусной оболочки gp160 таким образом, что он приобретает способность связываться с рецептором CCR5, уже взаимодействующим с марвироком (31).
Стратегии лечения, в которых одно активное лекарство добавляется к неэффективному курсу терапии, стали совершенно неприемлемыми, поскольку они гарантированно вызывают резистентность к новому препарату и неэффективность последующего курса лечения. Увеличивающееся количество доступных и экспериментальных противоретровирусных лекарств будут способствовать изменению этой ситуации. Последующие курсы терапии для длительно лечившихся ВИЧ-инфицированных будут эффективны только в случае использовании, как минимум, двух активных препаратов (32).
В конечном счете, наилучшим способом избежания лекарственной резистентности могут стать курсы терапии, основанные на эффективной комбинации лекарств, безотносительно сведений о резистентности выбранных препаратов. В настоящее время одним из наиболее широко распространенных и эффективных лекарств является эфавиренц (efavirenz, производимый компаниями Sustiva/Stocrin; Bristol–Myers Squibb), при том, что его отделяет одна точечная мутация от полной резистентности. Восприимчивость к резистентности эфавиренца компенсируется его высокой противоретровирусной активностью, идеальным фармакокинетическим профилем, включающим длительный период полувыведения, и незначительные побочные эффекты у большинства пациентов.
Какие стратегии лечения будут наиболее успешными? Обычно причиной неэффективности курсов терапии, не обладающих высокой токсичностью, является нестрогое соблюдение режима приема препаратов или лекарственная резистентность вируса. Предварительное тестирование пациентов на лекарственную резистентность позволяет значительно снизить вероятность назначения препаратов, к которым у ВИЧ-инфицированных уже развилась устойчивость. В наиболее эффективных стратегиях лечения случайные нарушения режима приема препаратов должны быть минимизированы или заранее учтены. Нарушение режима терапии – широко распространенное практически неизбежное явление, в особенности при многолетней необходимости приема комбинации лекарств.
Неэффективность проведенных курсов терапии зачастую является показателем нарушений режима приема лекарств. Новые курсы терапии, назначаемые недисциплинированным пациентам, вероятнее всего будут неудачными, в независимости от числа активных препаратов (3). К сожалению, лекарства, назначаемые для повторных курсов терапии, зачастую неудобны в применении и хуже переносятся. Например, ингибитор проникновения вируса в клетку энфувиритид (enfuvirtide, выпускаемый компаниями Fuzeon; Trimeris/Roche) обычно эффективен у длительно лечившихся больных, однако он должен вводится подкожно дважды в день. Неудобные в применении препараты только провоцируют нарушения режима. Средства, подобные энфувиритиду, не должны назначаться в составе начального курса терапии пациентам, еще не лечившимся от ВИЧ-инфекции.
От пациентов, нарушавших режим приема лекарств, можно ожидать не строгого соблюдения последующих курсов терапии. В лечении таких больных отслеживанию режима приема назначенных препаратов стоит уделять такое же внимание, как и подбору активных для конкретных больных лекарств.
Большинство современных противоретровирусных препаратов обладают улучшенной фармакокинетикой, включая высокую биодоступность при пероральном приеме и длительный период полувыведения. Несмотря на это, фармакокинетика этих лекарств сильно различается у разных пациентов и даже у отдельных больных. Как показывают наблюдения за ВИЧ-инфицированными, принимавшими лопинавир дважды в день, концентрация лекарства в крови пациентов изменялась почти хаотически (временами лекарство совсем не определялось) на протяжении всего периода исследования, при регулярном тестировании - трижды в неделю на протяжении четырех месяцев (47). На такой эффект мог повлиять прием пищи, различных лекарств от других заболеваний, их взаимодействие с другими препаратами, и даже влияние окружающей среды. Основным свойством наиболее удачных лекарств следует считать способность сохранять эффективность даже при колебаниях их концентрации в крови.
Что касается режима приема лекарств, несмотря на практически эквивалентную эффективность при назначении препаратов один и два раза в день (33, 34), прием препаратов один раз в день представляется предпочтительным из-за его простоты, особенно для пациентов, принимающих препараты от других заболеваний.
В последнее время широкое распространение получили дженерики (лекарства с истекшим сроком патентной защиты) противоретровирусных лекарств, особенно в развивающихся странах. С появлением в ближайшие 25 лет эффективных курсов терапии на основе таблетированных комбинированных препаратов, следует ожидать, что врачам будет рекомендоваться назначение ВИЧ-инфицированным менее удобных и более дешевых курсов лечения на основе нескольких лекарств или дженирков (например, лекарств, принимаемых 2 раза в день), вместо более удачных новых альтернатив.
Комбинированные противоретровирусные препараты. Первым комбинированным противоретровирусным препаратом, представляющим собой одну таблетку для приема один раз в день и включающим три лекарства, стал атрипла (аtripla фирмы Bristol–Myers Squibb/Gilead), содержащий эфавиренц, тенофовир и эмтрицитабин. Появление атрипла в июле 2006 года ознаменовало начало новой эры в противоретровирусной терапии. Комбинированные препараты значительно облегчают лечение и ставят ВИЧ-инфекцию в один класс с хроническими заболеваниями, такими как гиперхолестеринемия и гипертония, при которых состояние больного нормализуется с помощью ежедневного приема одной таблетки в течение длительного времени. Еще одним комбинированным противоретровирусным препаратом, получившим широкое распространение в последнее время, несмотря на необходимость его приема дважды в день, является триомун (Triomune), сочетающий в одной таблетке невирапин, ставудин и ламивудин.
Атрипла может приобрести статус нового стандарта для начального курса терапии ВИЧ-инфекции. Однако с использованием таких препаратов возникают и некоторые сложности. Во-первых, для получения разрешения контролирующих органов на разработку комбинированных препаратов, состоящих из лекарств, производимых разными компаниями, могут потребоваться месяцы или даже годы. Во-вторых, в состав таких препаратов могут входить химически несовместимые лекарства. В-третьих, подбор индивидуальных доз каждого лекарства, входящего в состав такого препарата, необходимый, например, при лечении детей или пациентов с почечной недостаточностью, практически невозможен из-за того, что эти лекарства содержат только фиксированные дозы компонентов.
Использование новых технологий производства комбинированных препаратов позволяет улучшить качество лекарства. Новая таблетированная форма лопинавира/ритонавира – калетра (Kaletra фирмы Abbott), - позволила снизить количество приемов лекарства с 6 капсул до 4 таблеток в день и возможность хранить лекарство при комнатной температуре, а не в холодильнике.
Идеальным противоретровирусным средством могла бы стать лекарственная система, которая при ежемесячном инъекционном или подкожном введении медленно и дозировано высвобождала бы действующее вещество. К сожалению, современные технологии не позволяют создать такое средство в обозримом будущем.
Фармакогеномика и индивидуализированная терапия. На усвоение лекарств и эффективность терапии влияет генетическая конституция человека. На сегодняшний день известно всего несколько случаев, когда решение о назначении лекарства принимается по результатам генетических анализов. В фармакотерапии ВИЧ известно о связи угрожающего жизни синдрома гиперчувствительности к абаковиру (abacavir hypersensitivity syndrome (HSS)) и необычного генотипа лейкоцитарного антигена человека HLA‑B*5701 (human leukocyte antigen - HLA) в комбинации с наследственным полиморфизмом в гене HSP70-HOM (heat shock protein – HSP) (называемого также HSPA1L), кодирующего белок теплового шока (35). Назначению абаковира теперь часто предшествует генетическое тестирование ВИЧ-инфицированных на наличие HLA‑B57 генотипа.
Другой случай связан с применением эфавиренца. У пациентов, обладающих полиморфизмом одной пары оснований ДНК в позиции 516 гена CYP2B6 (называемого еще G516T), кодирующего цитохром P450 2B6, наблюдалось двух- и трехкратное повышение концентрации эфавиренца, по сравнению с другими генотипами (37).
Скрининг генома обладает большим диагностическим потенциалом, а также позволяет предсказывать различные фармакологические эффекты, как показал пример с гиперчувствительностью к абаковиру. Успехи генетики сердечно-сосудистых заболеваний позволят в ближайшее время более тщательно выбирать курсы лечения для больных из групп риска. Генетические особенности пациентов и даже изменения в окружающей среде могут оказывать влияние на развитие побочных эффектов и на результат определенного курса лечения. Однако знания об ассоциации определенных генотипов с ответом на лечение, которые появятся в ближайшие 25 лет, вряд ли смогут повлиять на предписываемые курсы лечения от ВИЧ-инфекции. Требование генетического тестирования новых противоретровирусных средств для получения разрешения контролирующих органов на выпуск лекарства может только приостановить появление на рынке необходимых новых лекарств от ВИЧ-инфекции.
Повлияют ли особые группы населения на разработку лекарств от ВИЧ-инфекции? Для лечения ВИЧ-инфекции у нескольких групп пациентов необходимо применять адаптированные курсы терапии. К таким группам относятся дети, беременные женщины и возрастающая в последнее время группа пациентов – пожилые люди. Курсы лечения ВИЧ-инфекции уже были изменены, в определенной степени, в соответствии с нуждами этих групп населения: например, тератогенный эфавиренц не назначается беременным женщинам. Для лечения детей разработали специальную форму выпуска лекарств, позволяющую варьировать дозировку противоретровирусных средств в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.
Вопрос о том, возникнет ли в связи с увеличением численности особых групп населения необходимость в разработке для них адаптированных противоретровирусных лекарств, учитывающих их нужды, остается открытым. В развивающихся странах число ВИЧ-инфицированных детей очень велико. К счастью, есть основания полагать, что в скором будущем количество зараженных детей уменьшится благодаря эффективному предотвращению передачи ВИЧ-инфекции плоду от матери, как это уже произошло в США, Европе и Австралии.
Повлияют ли демографические изменения на разработку лекарств от ВИЧ-инфекции? Большинство ВИЧ-инфицированных проживает в развивающихся странах. Если эта ситуация сохранится и в будущем, разработчики противоретровирусных лекарств, возможно, будут учитывать особенности рынка в этих странах. К таким особенностям относится, например, неприемлемость инъекционной формы препаратов. В настоящее время проводятся интенсивные клинические исследования по биодоступности многих пероральных противоретровирусных лекарств. В частности, изучение воздействия микродозированных лекарств от ВИЧ-инфекции на человека с помощью радиоактивного мечения позволяет быстро выявить те вещества, которые обладают оптимальными фармакокинетическими свойствами, например, биодоступностью (38).
Несмотря на то, что существующие лекарства будут продаваться в развивающихся странах безотносительно их цены, новые препараты могут быть разработаны с учетом уменьшения производственных затрат и, следовательно, продаваться по более низким ценам. В этой связи следует ожидать возобновления интереса к пептидным ингибиторам протеазы ВИЧ, поскольку себестоимость их производства не высока – их можно получить из рекомбинантных бактерий или растений. Такие лекарства могут стать очень востребованными, особенно, если проблема биодоступности при пероральном приеме этих препаратов будет решена.
В заключение необходимо заметить, что эффективность лечения ВИЧ-инфекции противоретровирусными лекарствами заметно выросла за последние 5лет, что, скорее всего, является следствием появления более удачных препаратов и уточненных знаний об их использовании (2,39). С улучшением качества и доступности лечения появится возможность лечить больше ВИЧ-инфицированных людей. Проспективные исследования позволят выявить группы риска по возникновению сопутствующих заболеваний и по повышенной смертности среди ВИЧ-инфицированных, например, к группе риска относятся больные туберкулезом. Кампании, направленные на предоставление лечения ВИЧ-инфицированным из этих групп риска, позволят максимально продлить жизни таких людей.
На сегодняшний день в мире насчитывается около 40 миллионов ВИЧ-инфицированных и число таких людей будет возрастать год от года. Эти данные послужат дополнительным стимулом для скорейшей разработки новых противоретровирусных лекарств.
Статья Charles Flexner «HIV drug development: the next 25 years» опубликована в журнале Nature Reviews Drug Discovery, Volume 6, 941, December 2007.
Список литературы к оригинальной статье:
1. Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV1-Infected Adults and Adolescents. AIDS info web site (2006).
2.Moore, R. D., Keruly, J. C., Gebo, K. A. & Lucas, G. M. An improvement in virologic response to highly active antiretroviral therapy in clinical practice from 1996 through 2002. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 39, 195–198 (2005).
3. Struble, K. et al. Antiretroviral therapies for treatment experienced patients: current status and research challenges. AIDS 19, 747–756 (2005).
4. Li, F. et al. PA457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 13555–13560 (2003).
5. Markowitz, M. et al. Antiretroviral activity, pharmacokinetics, and tolerability of MK0518,
a novel inhibitor of HIV1 integrase, dosed as monotherapy for 10 days in treatment-naive
HIV1 infected individuals. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 43, 509–515 (2006).
6. Cooper, D. et al. Results of BENCHMRK1, a Phase III study evaluating the efficacy and safety of MK0518, a novel HIV1 integrase inhibitor, in patients with triple class resistant virus. Abstract 105aLB. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections web site (2007).
7. Stiegbigel, R. et al. Results of BENCHMRK2, a Phase III study evaluating the efficacy and safety of MK0518, a novel HIV1 integrase inhibitor, in patients with triple class resistant virus. Abstract 105bLB. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections web site (2007).
8. Jones, G. et al. Resistance profile of HIV1 mutants in vitro selected by the HIV1 integrase inhibitor, GS9137 (JTK303). Abstract 627.14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections web site (2007).
9. Nelson, M. et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in viremic, ART experienced patients infected with CCR5-tropic HIV1 in Europe, Auastralia, and North America: 24-week results. Abstract 104aLB.14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections web site (2007).
10. Lalezari, J. et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in viremic, ART experienced patients infected with CCR5-tropic HIV1, 24-week results of a Phase 2b/3 study in the U. S. & Canada. Abstract 104bLB. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (2007).
11. Gulick, R. M. et al. Phase II study of the safety and efficacy of vicriviroc, a CCR5 inhibitor, in HIV1infected, treatment-experienced patients: ACTG 5211. J. Infect. Dis. 196, 304–312 (2007).
12. Hendrix, C. W. et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of AMD3100, a selective CXCR4 receptor inhibitor, in HIV‑1 infection. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 37, 1253–1262 (2004).
13. Moyle, G. et al. CXCR4 antagonism: proof of activity with AMD11070. Abstract 511. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (2007).
14. Saag, M. et al. Proof of concept of ARV activity of AMD11070 (an orally administered CXCR4 entry inhibitor): results of the first dosing cohort A studied in ACTG Protocol A5210. Abstract 512. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (2007).
15. Stone, N. D. et al. Multiple dose escalation study of the safety, pharmacokinetics, and biologic activity of oral AMD070, a selective CXCR4 receptor inhibitor, in human
subjects (ACTG A5191). Antimicrob. Agents Chemother. 23 Apr 2007.
16. Gilmour, D., Knaut, H., Maischein, H. M. & Nusslein- Volhard, C. Towing of sensory axons by their migrating target cells in vivo. Nature Neurosci. 7, 491–492 (2004).
17. Huang, Y. et al. The role of a mutant CCR5 allele in HIV1 transmission and disease progression. Nature Med. 2, 1240–1243 (1996).
18. Glass, W. G. et al. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. J. Exp. Med. 203, 35–40 (2006).
19. Greenough, T. C., Sullivan, J. L. & Desrosiers, R. C. Declining CD4 Tcell counts in a person infected with nef-deleted HIV1. N. Engl. J. Med. 340, 236–237 (1999).
20. Haubrich, R. H. et al. A randomized trial of the activity and safety of Ro 24-7429 (tat antagonist) versus nucleoside for HIV infection. J. Infect. Dis. 172, 1246–1252 (1995).
21. Para, M. F. et al. in Program and Abstracts of the 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Abstract H-256 (ASM Press, Herndon,
Virginia, 2006).
22. Greene, W. C. & Peterlin, B. M. Charting HIV’s remarkable voyage through the cell: basic science as a passport to future therapy. Nature Med. 8, 673–680 (2002).
23. Bishop, K. N., Holmes, R. K., Sheehy, A. M. & Malim, M. H. APOBEC-mediated editing of viral RNA. Science 305, 645 (2004).
24. Mitsuyasu, R. et al. The virologic, immunologic, and clinical effects of interleukin 2 with potent antiretroviral therapy in patients with moderately advanced human immunodeficiency virus infection: a randomized controlled clinical trial — AIDS Clinical Trials Group 328. Arch. Intern. Med. 167, 597–605 (2007).
25. Mellors, J. W. et al. Plasma viral load and CD4 lymphocytes as prognostic markers of HIV1 infection. Ann. Intern. Med. 126, 946–954 (1997).
26. The DAD Study Group. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 356, 1723–1735 (2007).
27. Rowland-Jones, S.L. & Whittle, H. C. Out of Africa: what can we learn from HIV‑2 about protective immunity to HIV1? Nature Immunol. 8, 329–331 (2007).
28. Coffin, J. M. HIV population dynamics in vivo: implications for genetic variation, pathogenesis, and therapy. Science 267, 483–489 (1995).
29. Marucco, D. A. et al. Antiretroviral activity of pegylated interferon α-2a in patients co-infected with HIV/hepatitis C virus. J. Antimicrob. Chemother. 59, 565–568 (2007).
30. Loeb, L. A. et al. Lethal mutagenesis of HIV with mutagenic nucleoside analogs. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 1492–1497 (1999).
31. Westby, M. et al. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. J. Virol. 81, 2359–2371 (2007).
32. De Gruttola, V. et al. Drug development strategies for salvage therapy: conflicts and solutions. AIDS Res. Hum. Retroviruses 22, 1106–1109 (2006).
33. Eron, J. J. et al. Once-daily versus twice-daily lopinavir/ritonavir in antiretroviral-naive HIV-positive patients: a 48-week randomized clinical trial. J. Infect. Dis. 189, 265–272 (2004).
34. Johnson, M. A. et al. A once-daily lopinavir/ ritonavir-based regimen provides noninferior
antiviral activity compared with a twice-daily regimen. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 43, 153–160 (2006).
35. Martin, A. M. et al. Predisposition to abacavir hypersensitivity conferred by HLAB*5701 and a haplotypic HSP70-HOM variant. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 4180–4185 (2004).
36. Hetherington, S. et al. Genetic variations in HLAB region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 359, 1121–1122 (2002).
37. Haas, D. W. et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 18, 2391–2400 (2004).
38. Lappin, G. & Garner, R. C. Big physics, small doses: the use of AMS and PET in human microdosing of development drugs. Nature Rev. Drug Discov. 2, 233–240 (2003).
39. Lampe, F. C. et al. Changes over time in risk of initial virological failure of combination antiretroviral therapy: a multicohort analysis, 1996 to 2002. Arch. Intern. Med. 166, 521–528 (2006).
40. Swindells, S. et al. Regimen simplification to atazanavir-ritonavir alone as maintenance antiretroviral therapy after sustained virologic suppression. JAMA 296, 806–814 (2006).
41. Karlstrom, O., Josephson, F. & Sonnerborg, A. Early virologic rebound in a pilot trial of ritonavirboosted atazanavir as maintenance monotherapy. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 44, 417–422 (2007).
42. Zuger, A. Report from the XVI International AIDS Conference. ACTG 5142 compares class-sparing regimens in treatment-naive patients. AIDS Clin. Care 18, 98 (2006).
43. Zuger, A. Report from the XVI International AIDS Conference. Lopinavir/ritonavir monotherapy. AIDS Clin. Care. 18, 99–100 (2006).
44. Muller, V. & Bonhoeffer, S. Mathematical approaches in the study of viral kinetics and drug resistance in HIV1 infection. Curr. Drug Targets Infect. Disord. 3, 329–344 (2003).
45. McMahon, M. A. et al. The HBV drug entecavir — effects on HIV‑1 replication and resistance. N. Engl. J. Med. 356, 2614–2621 (2007).
46. Gallant, J. E. et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N. Engl. J. Med. 354, 251–260 (2006).
47. Benson, C. A. et al. A prospective, randomized trial comparing the efficacy and safety of clarithromycin in combination with either ethambutol, rifabutin or both for the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex (MAC) disease in persons with AIDS. Clin. Infect. Dis. 37, 1234–1243 (2003).
48. Nettles, R. E. et al. Marked intraindividual variability in antiretroviral concentrations may limit the utility of therapeutic drug monitoring. Clin. Infect. Dis. 42, 1189–1196 (2006).
FURTHER IN FORMATI ON HIV Databases: http://www.hiv.lanl.gov/content/index
Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Последние комментарии
