Каким образом ревматоидный артрит приводит к повреждениям костей?

Исследователям наконец удалось раскрыть ключевой момент в процессе, который приводит к повреждениям костей при ревматоидном артрите (РА), как сообщается в августовском номере журнала the Journal of Biological Chemistry. Новое открытие дает надежду на разработку эффективных препаратов, способных предотвратить РА-индуцированную потерю костной ткани пациента, а также, возможно, остановить развитие более легких форм остеопороза, имеющих сходный механизм патогенеза.

Только в США зарегистрировано на сегодняшний день около двух миллионов пациентов, страдающих от ревматоидного артрита, вызывающего серьезные повреждения суставов, их деформацию и сильные боли, связанные с затрудненностью движений и истончением костной ткани. При аутоиммунных заболеваниях, таких как РА, собственные иммунокомпетентные клетки пациента ошибочно принимают компоненты нормальных тканей за чужеродные элементы, в результате чего возникает аутоиммунная реакция. Среди цитокинов (специфических веществ, участвующих в запуске и контроле воспаления), продуцируемых лимфоцитами в ходе иммунной реакции, присутствует так называемый фактор некроза опухолей альфа (ФНО, или TNF-alpha, от tumor necrosis factor alpha), который активирует продукцию новых иммунных клеток и усиливает воспалительную реакцию. Его повышенная концентрация в организме приводит в конце концов к разрушению хрящевой и костной тканей.

ФНО, действительно, помимо своих основных функций участия в воспалении, также способен влиять на костную ткань. Кость постоянно подвергается процессам перестройки и ремоделирования в зависимости от испытываемых нагрузок. Под контролем ФНО-альфа два типа клеток, чьи противоположно направленные активности в норме сбалансированы, осуществляют постоянное разрушение и обновление костной ткани. Остеокласты разрушают костный матрикс, в то время как остеобласты формируют на его месте новый. Раньше уже было известно, что ФНО-альфа сокращает число остеобластов, но каким образом он это делает, было неясно. В данном исследовании были впервые представлены доказательства того, что ФНО-альфа воздействует на остеобласты через фермент Smad Ubiquitin Regulatory Factor 1 (Smurf1), который в свою очередь подавляет активность двух других белков, ответственных за восстановление костной ткани.

Традиционные препараты против РА (по большей части стероиды) направлены на нивелирование симптомов заболевания, другие, более современные лекарства, - на подавление работы ФНО-альфа. В большинстве случаев они достаточно эффективны, однако имеют побочные эффекты, связанные с депрессией общего иммунного статуса больного и, как следствие, с присоединением сопутствующих инфекций. Современные разработки также основываются на создании моноклональных антител против аутоантител, участвующих в патогенезе РА, но производство моноклональных антител крайне сложно и дорого, а их применение также может иметь немало побочных эффектов.

Профессор Лианпинг Ксинг (Lianping Xing), возглавивший работу, говорит, что ее уникальность состоит в идентификации белка SMURF1 как главного участника сигналингового каскада, посредством которого фактор некроза опухолей запускает разрушение костной ткани. Это позволило начать разработки небольших молекул-антагонистов белка Smurf1 и его гомологов. Более того, поскольку мыши с наследственным дефицитом экспрессии Smurf1 имеют, как показано, более прочные и массивные кости, блокаторы Smurf1 могут быть использованы также для лечения более распространенных и менее тяжелых форм остеопороза. Конечно, эта работа еще только начата, но перспективы ее очевидны.

Немного из истории вопроса.
В конце 1990-х годов Джеральд Томсен (Gerald H. Thomsen), работавший в Stony Brook University в Нью-Йорке, обнаружил, что белок Smurf1 участвует в присоединении убиквитина к внутриклеточным белкам, которые затем подвергаются разрушению в протеасомах – особых клеточных органеллах, где происходит разборка белков на составляющие их исходные пептиды (белок убиквитин – это молекулярная метка, определяющая, что помеченный ею белок должен быть отправлен в протеасому).

Ксинг и его коллеги создали две линии мышей: одну с повышенной продукцией ФНО-альфа и наличием Smurf1, и вторую – тоже с повышенной продукцией ФНО-альфа, но с делецией гена Smurf1. Затем был проведен анализ состояния костной ткани у обеих линий, и было показано, что при наличии Smurf1 в организме ФНО-альфа сильно понижает концентрацию в клетках двух других ключевых сигнальных факторов – белков Smad1 и Runx2. Высокая активность Smad1 и Runx2 приводит в норме к увеличению числа остеобластов, продуцирующих внеклеточный матрикс костной ткани.

Мыши с дефицитом Smurf1 не реагировали на повышение в их организме продукции ФНО-альфа, так как Smad1 и Runx2 без Smurf1 не подвергались разрушению в протеасомах. Костная ткань таких животных была вполне нормальна.

Важность обсуждаемой работы подтверждается тем фактом, что ФНО-альфа имеет и другую важную функцию – участие в уничтожении злокачественных клеток. Токсичный при системном введении, он нашел свое применение в случае рака кожи, когда он может быть инъецирован непосредственно в опухоль.

Естественно, существует также идея блокирования действия ФНО-альфа непосредственно на уровне протеасом, и действие препарата bortezomib, применяющегося в терапии миеломы, направлен именно на блокирование протеасом, разрушающих Smad 1 и Runx2, так как протеолиз этих молекул задействован и в патогенезе миеломы. Ксинг и его коллеги планируют в дальнейшей изучить влияние данного препарата на костную ткань в случае повышения в организме экспериментальных животных концентраций ФНО-альфа. Bortezomib, однако, как общий ингибитор протеасом, никак не влияет на работу Smurf1, и так или иначе необходимо разрабатывать Smurf1-специфичные препараты. При этом нельзя забывать о том, что Smurf1 задействован в разрушении костной ткани не в 100% случаев, и должны существовать и другие механизмы этого процесса.

По материалам:
University of Rochester Medical Center