Эпителиально-мезенхимная трансдифференцировка клеток

Исследования в области метастазирования раковых клеток привели к неожиданному открытию того, что в процессе злокачественной трансформации из некоторых здоровых клеток образуются клетки с характеристиками стволовых, которые дают начало опухолевым клеткам. Принцип возникновения таких клеток может найти применение в регенеративной медицине и в терапии рака, если удастся сделать процесс возвращения дифференцированной клетки в недифференцированное состояние контролируемым.

Некоторые раковые клетки приобретают способность к миграции по организму благодаря реактивации генетических программ, задействованных в эмбриональных клетках. Исследователи из лаборатории профессора Роберта Вайнберга (Robert Weinberg) показали, что при искусственной реактивации таких программ в терминально дифференцированных клетках можно получить клетки с характеристиками взрослых стволовых клеток, включая способность к самообновлению популяции.

В статье, опубликованной в мае 2008 года в журнале Cell, описан метод «эпителиально-мезенхимной» трансформации терминально дифференцированных мышиных и человеческих клеток (от «epithelial-to-mesenchymal» (EMT) transition), при применении которого они приобретают некоторые свойства мезенхимных клеток, характерных для соединительной ткани.

EMT приводит к тому, что контакты между эпителиальными клетками, а также между клетками и внеклеточным матриксом разрушаются. Исследователи считают, что именно этот процесс может предшествовать метастазированию некоторых злокачественных опухолей. Клетки, подвергшиеся эпителиально-мезенхимной трансдифференцировке, могут перемещаться по кровотоку и, достигнув места прикрепления, претерпевать обратный процесс, то есть мезенхимно-эпителиальную трансдифференцировку.

Был идентифицирован ген FOXC2, являющийся ключевым в процессах инвазии и метастазирования. В процессе эмбриогенеза экспрессия этого гена ограничивается мезодермой и тканями мезодермального происхождения на уровне их начальной дифференцировки. При реактивации FOXC2 происходит возвращение клеток в недифференцированное состояние. Это было показано также на эпителиальных клетках молочной железы человека. При EMT эти клетки начинали экспрессировать маркеры стволовых клеток и приобретали морфологию мезенхимных клеток. Они активно пролиферировали в культуре и в суспензиях образовывали так называемые «маммосферы», в которых также обнаруживались клетки с характеристиками стволовых.

Ученые уверены, что показанный ими механизм может использоваться для получения стволовых клеток из взрослых эпителиальных клеток в любых требуемых количествах. Также они показали, что именно он ответственен за повышение пролиферативной активности опухолевых клеток при метастазировании. Исследователи планируют далее изучать процесс EMT на эпителиальных клетках молочной железы мышей, чтобы выяснить, насколько эти клетки применимы для восстановления железы после повреждения.


Маммосфера, которую образуют эпителиальные клетки молочной железы, подвергшиеся EMT, в суспензии. Желтым помечены клетки, экспрессирующие маркеры стволовых.


По материалам:

Mani S.A. et al. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell, online publication May 15, Print Edition, Volume 133 (4).

Whitehead Institute for Biomedical Research