: О холестерине замолвите слово. Часть 5

Эх, прокачусь!

Будучи гидрофобным соединением, холестерин нерастворим в воде и плазме крови. Он может переноситься с током крови только в составе так называемых транспортных форм – липопротеидов (белково-липидных комплексов), которые представляют собой сферические частицы, имеющие электрический заряд (рис. 1). Наружный (гидрофильный) слой образуют белки-апопротеины (или просто «апо»), а ядро составляют триглицериды (попросту говоря, жиры) и холестерин (гидрофобный слой). Получаются липосомы – мембранные микрокапсулы, которые могут путешествовать по кровеносным сосудам, перенося в себе холестерин (в одной капсуле может находиться до 1500 молекул холестерина).

Выделяют пять основных классов липопротеидов, отличающихся по размеру, плотности, подвижности при электрофорезе, содержанию холестерина и триглицеридов и составу апопротеидов:

ХМ – хиломикроны, а также

ЛПОНП – ЛипоПротеиды Очень Низкой Плотности,

ЛППП – Промежуточной Плотности,

ЛПНП – низкой и

ЛПВП – высокой плотности.

Остановимся на краткой характеристике классов липопротеидов, их метаболизме и роли в обмене холестерина (рис. 2). Это послужит лучшему понимаю их роли в патогенезе атеросклероза и может быть веским аргументом в реабилитации холестерина.

ХМ – самые крупные липопротеидные частицы – транспортируют экзогенные (пищевые) жиры и холестерин из кишечника в печень и периферические ткани. Они образуются в эндоплазматическом ретикулуме кишечника, секретируются в лимфу и затем через грудной проток попадают в кровь. Период полужизни ХМ составляет 5-20 минут. Плотность – менее 0,95 г/мл, диаметр частицы – 800-5000 ангстрем.

ЛПОНП (их называют также пре-бета-липопротеидами) являются транспортной формой эндогенных триглицеридов, на их долю приходится около 50-70% массы всех липопротеидных частиц. Печень может секретировать как крупные, так и мелкие липопротеиды, богатые триглицеридами, с плотностью от ЛППП (их плотность – менее 1,006 г/мл, диаметр частицы – 300-800 ангстрем) до ЛПОНП (1,006-1,019 г/мл, 250-350 ангстрем).

ЛПНП (их называют также бета-липопротеидами) являются основным переносчиком эндогенного холестерина в крови (около 70% общего холестерина плазмы). Плотность – 1,019-0,063 г/мл, диаметр частицы – 180-280 ангстрем.

Липидное ядро ЛПНП почти полностью состоит из эфиров холестерина. Период полужизни ЛПНП в крови – 2,5 дня. За это время до 75% из них захватывается клетками печени, а остальные 25% попадают в другие органы. Для того чтобы холестерин попал в печень, ее клетки должны «выхватить» ЛПНП из кровяного русла. Для этого на поверхности каждой частицы находятся сигнальные апобелки, а на поверхности клетки-захватчицы – соответствующие им рецепторы. Общее количество рецепторов ЛПНП на поверхности одной клетки может достигать 40 000 и более. Рецепторы имеют высокое сродство к ЛПНП и прочно связывают их даже при концентрации 1 молекула на 1 млрд. молекул воды.

Метаболизм ЛПНП идет двумя путями. Первый путь – связывание с апо-В/Е-рецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток, включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме рецептор-опосредованным путем из кровеносного русла удаляется около 75% ЛПНП. После проникновения в клетку частицы ЛПНП распадаются и высвобождают свободный холестерин. При избытке внутриклеточного холестерина он через взаимодействие с геном рецептора ЛПНП подавляет синтез рецепторов к ЛПНП и, наоборот, при низком уровне внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.

Альтернативный путь метаболизма частиц ЛПНП – окисление. Перекисно-модифицированные ЛПНП слабо распознаются апо-В/Е-рецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скэвенджерами (англ. scavenger – мусорщик) – рецепторами макрофагов. Этот путь катаболизма (распада) ЛПНП, в отличие от рецептор-зависимого пути, не подавляется при увеличении количества внутриклеточного холестерина. Продолжение этого процесса приводит к превращению макрофагов в переполненные эфирами холестерина пенистые клетки – компоненты жировых пятен. Последние являются предшественниками атеросклеротической бляшки, и за это липопротеиды низкой плотности считают «плохими» липопротеидами.

ЛПВП – самые мелкие липопротеидные частицы (плотность – 1,125-1,21 г/мл, диаметр частицы – 50-90 ангстрем). Их также называют альфа-липопротеидами. На их долю приходится 20-30% общего холестерина крови, но из всех липопротеидов именно эти частицы содержат наибольшее количество фосфолипидов и белка. Основная функция ЛПВП – обеспечение обратного транспорта холестерина, то есть возвращение холестерина из периферических тканей в печень для дальнейшего распада.

Липопротеиды различаются по участию в атерогенезе – то есть по степени причастности к возникновению атеросклероза. Атерогенность липопротеидов частично зависит от размера частиц. Самые мелкие липопротеиды, такие как ЛПВП, легко проникают в стенку сосуда, но так же легко ее покидают, не вызывая образования атеросклеротической бляшки. За это их и называют «хорошими» липопротеидами. ЛПНП, липопротеиды промежуточной плотности и мелкие ЛПОНП достаточно малы, и в случае окисления легко задерживаются в сосудистой стенке. ЛПНП – наиболее атерогенные липопротеиды крови.

Но изучение полиморфизма липопротеидов и их роли в формировании атеросклероза на этом не закончились. В последнее время идентифицирован еще и класс липопротеидов А. В структурном отношении они идентичны ЛПНП, но содержат дополнительный апо-протеин – апо А, связанный дисульфидным мостиком с апо В-100. Имеются сообщения о содержании в липопротеидах апо-белка Е. Более того, выделяются его изоформы – 1, 2, 3 и 4, при этом с изоформой Е2 связывают нормальный путь проникновения в клетку холестерина, а с появлением изоформы Е4 – повышение риска развития атеросклероза. И, наконец, выделяют липопротеид а-малое, с которым связывают наиболее агрессивное течение атеросклероза, причем изменения в содержании этого липопротеида, указывающие на активность атеросклеротического процесса, могут появляться на фоне нормального уровня холестерина и триглицеридов.

Холестерин, связанный с атерогенными липопротеидами крови, стали называть «плохим», а с неатерогенными липопротеидами – «хорошим». Это послужило платформой для рекомендаций по снижению концентрации «плохого» холестерина, стало стратегической целью профилактики атеросклероза и основной задачей диетического и медикаментозного вмешательства.

Казалось, что исследования ученых, проведенные на самом современном молекулярном уровне, выстроили четкую схему формирования атеросклероза как результата нарушения липидного обмена. Эту гипотезу, на первый взгляд, подтверждали и результаты лечения антиатеросклеротическими препаратами, мишенью которых был холестерин. Препараты, воздействующие на различные звенья липидного обмена, уменьшали частоту осложнений атеросклероза, предупреждали его дальнейшее развитие. В который раз казалось, что проблема атеросклероза решена. Но остались вопросы, ответов на которые не было. Их довольно много, и прежде всего – почему атеросклероз развивается у лиц с нормальным содержанием холестерина в крови, а нередко и при низком его содержании?